ABSTRACT

Objective: To evaluate the effect of treatment with the combination of three cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulators-elexacaftor+tezacaftor+ivacaftor (ETI)-on important clinical endpoints in individuals with cystic fibrosis. Methods: This was a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials that compared the use of ETI in individuals with CF and at least one F508del allele with that of placebo or with an active comparator such as other combinations of CFTR modulators, following the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) recommendations and the Patients of interest, Intervention to be studied, Comparison of interventions, and Outcome of interest (PICO) methodology. We searched the following databases: MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, and ClinicalTrials.gov from their inception to December 26th, 2022. The risk of bias was assessed using the Cochrane risk-of-bias tool, and the quality of evidence was based on the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE). Results: We retrieved 54 studies in the primary search. Of these, 6 met the inclusion criteria and were analyzed (1,127 patients; 577 and 550 in the intervention and control groups, respectively). The meta-analysis revealed that the use of ETI increased FEV1% [risk difference (RD), +10.47%; 95% CI, 6.88-14.06], reduced the number of acute pulmonary exacerbations (RD, -0.16; 95% CI, -0.28 to -0.04), and improved quality of life (RD, +14.93; 95% CI, 9.98-19.89) and BMI (RD, +1.07 kg/m2; 95% CI, 0.90-1.25). Adverse events did not differ between groups (RD, -0.03; 95% CI, -0.08 to 0.01), and none of the studies reported deaths. Conclusions: Our findings demonstrate that ETI treatment substantially improves clinically significant, patient-centered outcomes.

Keywords: Cystic fibrosis/therapy; Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; Membrane transport modulators.

RESUMO

Objetivo: Avaliar o efeito do tratamento com a combinação de três moduladores da proteína cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR, reguladora de condutância transmembrana em fibrose cística) — elexacaftor + tezacaftor + ivacaftor (ETI) — sobre desfechos clínicos importantes em indivíduos com fibrose cística. Métodos: Revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados que compararam o uso de ETI em indivíduos com fibrose cística com pelo menos um alelo F508del com o uso de placebo ou de um comparador ativo como outras combinações de moduladores da CFTR. O estudo foi realizado seguindo as recomendações Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) e a metodologia Patients of interest, Intervention to be studied, Comparison of interventions, and Outcome of interest (PICO). Foram realizadas buscas nos seguintes bancos de dados: MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials e ClinicalTrials.gov, desde a sua criação até 26 de dezembro de 2022. O risco de viés foi avaliado por meio da ferramenta de risco de viés da Cochrane, e a qualidade das evidências foi determinada com base no sistema Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE). Resultados: Foram identificados 54 estudos na busca primária. Destes, 6 preencheram os critérios de inclusão e foram analisados (1.127 pacientes: 577 pacientes intervenção e 550 pacientes controle). A meta-análise revelou que o uso de ETI aumentou o VEF1 em porcentagem do previsto [diferença de risco (DR): +10,47%; IC95%: 6,88-14,06], reduziu o número de exacerbações pulmonares agudas (DR: −0,16; IC95%: −0,28 a −0,04) e melhorou a qualidade de vida (DR: +14,93; IC95%: 9,98-19,89) e o IMC (DR: +1,07 kg/m2; IC95%: 0,90-1,25). Os eventos adversos não diferiram entre os grupos (DR: −0,03; IC95%: −0,08 a 0,01), e nenhum dos estudos relatou óbitos. Conclusões: Nossos achados demonstram que o tratamento com ETI melhora substancialmente os desfechos clinicamente significativos centrados no paciente.

Palavras-chave: Fibrose cística/terapia; Regulador de condutância transmembrana em fibrose cística; Moduladores de transporte de membrana.

 
INTRODUÇÃO
 
A fibrose cística (FC) é uma doença genética que resulta na disfunção da proteína cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR, reguladora de condutância transmembrana em fibrose cística), um canal de cloreto e bicarbonato expresso na porção apical das células epiteliais de vários órgãos do corpo humano.(1) A disfunção da proteína CFTR resulta em manifestações clínicas diversas e potencialmente graves, envolvendo principalmente os sistemas respiratório, gastrointestinal e reprodutivo, reduzindo a qualidade e a expectativa de vida.(2) Mais de 2.000 variantes foram descritas como relacionadas à FC ou a manifestações semelhantes à FC, e a variante mais comum em todo o mundo tem pelo menos um alelo F508del,(3) relatado em aproximadamente 60% dos indivíduos com FC no Brasil.(4)
 
Descrita há mais de 70 anos, a FC ainda é uma condição sem cura definitiva, embora tenha hoje um horizonte terapêutico e prognóstico totalmente diferente e muito mais favorável para os indivíduos afetados do que no passado.(5) Esse novo cenário de esperança foi criado principalmente pela descoberta de moduladores da proteína CFTR, pequenas moléculas que demonstraram ser capazes de resgatar a função ou expressão da proteína.(6) O primeiro modulador de CFTR descrito, o ivacaftor, interage com as proteínas CFTR mutantes expressas na superfície celular e aumenta a atividade do canal; foi, portanto, rotulado como “potencializador”.(7) Como as proteínas mutantes F508del apresentam processamento e trânsito anormal no retículo endoplasmático, o uso de moléculas capazes de aumentar a expressão proteica é fundamental para resgatar a função da CFTR(8); alguns desses compostos, chamados de “corretores”, também foram identificados (lumacaftor, tezacaftor e elexacaftor).(9) No entanto, as proteínas mutantes F508del resgatadas por esses corretores não exibem suficiente atividade de canal quando expressas na superfície celular, e há, portanto, a necessidade de combinar pelo menos um corretor e um potencializador para promover uma função significativa da CFTR.(8)
 
Os resultados iniciais das terapias combinadas em pacientes com FC homozigotos F508del mostraram melhora menos expressiva da função pulmonar em comparação com os efeitos do ivacaftor para os portadores de variantes de regulação (gating).(6) Um passo adiante foi o reconhecimento de que mutantes F508del CFTR têm mais de um defeito crítico que precisa ser resolvido para superar o controle da qualidade de proteínas no retículo endoplasmático e resultar na expressão da CFTR na membrana celular.(10,11) Esses achados levaram a ensaios clínicos que testaram a combinação de dois corretores e um potencializador (ivacaftor) para resgatar mutantes F508del CFTR, a combinação elexacaftor + tezacaftor + ivacaftor (ETI).(12)
 
Os resultados iniciais dos estudos sobre o uso de ETI para indivíduos com FC com variantes F508del CFTR foram promissores, e mesmo pacientes com apenas uma cópia do alelo variante combinada com outro alelo variante de função mínima mostraram melhora substancial em desfechos importantes como função pulmonar, qualidade de vida, nutrição e frequência das exacerbações.(12-14) Posteriormente, também foram publicados os resultados iniciais de estudos importantes, de estudos de extensão e de intervenções em diferentes faixas etárias.(15,16)
 
No Brasil, diretrizes de prática clínica publicadas recentemente(17) com foco no tratamento da FC não incluíram questões sobre o uso de ETI em pacientes com FC, pois suas questões clínicas foram elaboradas antes que essa combinação de medicamentos estivesse disponível no país. No entanto, essa realidade está mudando rapidamente, e já que as mutações F508del CFTR são o tipo de mutação causadora de FC mais prevalente em todo o mundo, é importante estimar o efeito cumulativo de ETI sobre desfechos clínicos importantes em pacientes com FC. Portanto, realizamos uma revisão sistemática e meta-análise sobre os efeitos de ETI em pacientes com FC com pelo menos um alelo F508del.
 
MÉTODOS
 
Esta revisão sistemática foi realizada seguindo as recomendações Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).(18)
 
O protocolo do estudo seguiu o sistema Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE), e a questão de interesse seguiu a metodologia Patients of interest, Intervention to be studied, Comparison of interventions, and Outcome of interest (PICO). Com o uso de moduladores da CFTR altamente efetivos como intervenção de interesse, a estrutura PICO foi a seguinte: Pacientes: pacientes com FC; Intervenção: uso de elexacaftor + tezacaftor + ivacaftor; Comparação: outros moduladores ou placebo; e Desfecho: taxa de mortalidade por qualquer causa, exacerbações pulmonares agudas, eventos adversos, função pulmonar (medida pelo VEF1), qualidade de vida (medida pela pontuação no domínio respiratório do Cystic Fibrosis Questionnaire) e IMC.
 
Nosso objetivo foi incluir todos os ensaios clínicos randomizados (ECR) sobre o tema. Não foram impostas restrições quanto à data de publicação, idioma, faixa etária ou disponibilidade dos textos completos dos artigos. O protocolo foi registrado na plataforma International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO; protocolo n. 2023 CRD42023386782).
 
Dois autores elaboraram estratégias de busca que foram revisadas e aprovadas pela equipe, selecionaram fontes de informação e realizaram buscas sistemáticas nos seguintes bancos de dados: MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials e ClinicalTrials.gov. Para cada banco de dados, foi utilizada uma estratégia específica de busca: (Fibrosis Cystic OR Mucoviscidosis OR Pulmonary Cystic Fibrosis OR Pancreatic Cystic Fibrosis OR Fibrocystic Disease of Pancreas OR Pancreas Fibrocystic Disease OR Pancreas Fibrocystic Diseases OR Cystic Fibrosis of Pancreas) AND (elexacaftor ivacaftor tezacaftor OR elexacaftor ivacaftor tezacaftor drug combination OR Trikafta OR VX445). Para o Cochrane Central Register of Controlled Trials, foi utilizada a seguinte estratégia: fibrosis cystic AND elexacaftor ivacaftor tezacaftor.
 
Dois pesquisadores, de forma independente, selecionaram e extraíram dados dos estudos incluídos. Primeiro, os artigos foram selecionados pelo título e resumo. Em seguida, os textos completos foram avaliados para inclusão ou exclusão, e as divergências foram resolvidas por consenso ou após discussão com um terceiro pesquisador. Dados referentes à autoria, ano de publicação, descrição dos pacientes, intervenções (ETI e controle), números absolutos de cada desfecho e tempo de acompanhamento foram extraídos dos estudos de forma independente por dois pesquisadores, e os valores extraídos foram comparados.
 
O risco de viés dos ECR e outros elementos fundamentais foram avaliados por meio da ferramenta modificada de risco de viés da Cochrane (RoB 2, do inglês risk of bias),(19,20) sendo classificados como muito grave, grave ou não grave. A avaliação do risco de viés foi realizada de forma independente por dois revisores, e, em caso de discordância, um terceiro revisor deliberou a avaliação. A qualidade das evidências foi extrapolada a partir do risco de viés e classificada com base na abordagem GRADE como muito baixa, baixa ou alta, utilizando o programa GRADEpro Guideline Development Tool (McMaster University, Hamilton, ON, Canadá).(21)
 
Os desfechos categóricos foram expressos por grupo (ETI e controle) assim como o risco calculado em porcentagem (dividindo-se o número de eventos pelo número total de pacientes em cada grupo). Quando a DR entre os grupos foi significativa, o IC95% foi expresso, e calculou-se o número necessário para tratar ou o número necessário para causar dano. Os desfechos contínuos foram expressos por grupo (ETI e controle) como média e desvio-padrão e como diferença de risco entre os grupos.
 
Utilizamos o modelo de efeito fixo ou aleatório na meta-análise para avaliar o efeito de ETI vs. controle nos desfechos de interesse quando esses dados estavam disponíveis em pelo menos dois ECR. Os efeitos foram relatados em forma de DR e IC95%; os IC95% que incluíram o número 0 indicaram que não houve diferença entre os braços ETI e controle quanto ao efeito. A DR expressa o tamanho do efeito absoluto em comparação com o risco relativo ou a razão de chances, e essa técnica pode ser utilizada quando o desfecho binário for zero em ambos os braços do estudo. A heterogeneidade dos efeitos entre os estudos foi quantificada pelo coeficiente I2 (I2 > 50% indica alta heterogeneidade). Para a meta-análise, utilizamos o programa Review Manager, versão 5.4 (RevMan 5; Cochrane Collaboration, Oxford, Reino Unido).(22)
 
RESULTADOS
 
Foram identificados 54 estudos nos bancos de dados selecionados. Após a eliminação das duplicatas e a inclusão dos estudos que preencheram os critérios de elegibilidade, 12 estudos foram selecionados para avaliação dos textos completos. Destes, 6 foram excluídos (Figura 1). Portanto, 6 ECR envolvendo 1.127 indivíduos, dos quais 577 e 550 pertenciam aos grupos intervenção e controle, respectivamente, foram incluídos na meta-análise,(12-16,23) como mostra detalhadamente a Tabela 1.
 

 
Um estudo(12) incluiu apenas adultos (≥ 18 anos de idade; N = 123), e um(16) incluiu crianças de 6-12 anos (N = 121). Outros 4 estudos incluíram indivíduos ≥ 12 anos de idade com FC. A duração do acompanhamento foi de 24 semanas em 4 estudos e de 4-8 semanas em outros 2. Dois estudos relataram extensão de 96 semanas no acompanhamento.(13,14) A maioria dos estudos utilizou um grupo comparador ativo (tezacafor/ivacaftor), e apenas 2(13,16) compararam ETI com placebo (N = 526). As características de cada estudo, o risco de viés e a qualidade das evidências são apresentados nas Tabelas 1, 2 e 3, respectivamente. Consideramos grave o risco de viés nos estudos incluídos, o que não sustenta suas conclusões sobre o tratamento. A qualidade das evidências no grupo ETI variou de acordo com o desfecho analisado: exacerbações (baixa), VEF1 (muito baixa), IMC (muito baixa), qualidade de vida (muito baixa), eventos adversos (moderada) e número de óbitos (moderada).
 

 
Os estudos não relataram óbitos durante o período de acompanhamento. Portanto, foi impossível estimar o impacto na mortalidade com qualidade de evidência moderada. Os resultados da meta-análise revelaram uma melhora estatisticamente significativa no domínio respiratório do questionário de qualidade de vida (DR: +14,93; IC95%: 9,98-19,89), com qualidade de evidência muito baixa (Figura 2A); um efeito estatisticamente significativo no VEF1 no grupo ETI (DR: +10,47%; IC95%: 6,88-14,06], com qualidade de evidência muito baixa (Figura 2B); e também uma diferença estatisticamente significativa no IMC (DR: +1,07 kg/m2; IC95%: −0,90 a 1,25), com qualidade de evidência muito baixa (Figura 2C). Observamos também uma redução estatisticamente significativa do número de exacerbações pulmonares agudas (DR: −0,16; IC95%: −0,28 a −0,04), com qualidade de evidência baixa (Figura 3A), mas nenhum impacto significativo na ocorrência de efeitos adversos (DR: −0,03; IC95%: −0,08 a 0,01), com qualidade de evidência moderada (Figura 3B).
 

DISCUSSÃO
 
Nesta revisão sistemática e meta-análise sobre a eficácia e segurança da combinação de três moduladores da CFTR (ETI) em pacientes com FC com pelo menos um alelo F508del, constatamos que o tratamento com ETI, comparado ao tratamento com placebo ou outros moduladores da CFTR, reduziu as exacerbações e melhorou a função pulmonar, o IMC e a qualidade de vida. Não houve diferenças significativas quanto a eventos adversos e mortalidade.
 
Nossos achados apoiam a adoção da terapia combinada ETI para pacientes com FC com pelo menos um alelo F508del, já que essa combinação levou a uma substancial melhora dos desfechos clinicamente significativos e centrados no paciente, sem impacto significativo nos eventos adversos. Uma revisão sistemática anterior sobre a terapia tripla para pacientes com FC, também incluindo 6 estudos, encontrou resultados semelhantes. (24) No entanto, 1 dos estudos incluídos utilizou uma combinação diferente de moduladores (VX-659 em vez de elexacaftor, combinado com ivacaftor e tezacaftor),(25) e como a busca foi limitada a dezembro de 2021, não incluiu o estudo de Mall et al.,(16) publicado em 2022 e incluído em nosso estudo. A semelhança dos achados reforça a robustez dos dados que apoiam a efetividade clínica da terapia ETI.
 
Diretrizes recentes de prática clínica da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia abordando outros tratamentos comuns para FC(17) não incluíram o tratamento com ETI, pois as questões clínicas foram formuladas antes de a terapia ETI estar disponível no Brasil. Portanto, esta revisão sistemática e meta-análise complementa os achados das diretrizes de prática clínica(17) e oferece informações robustas à literatura científica que podem apoiar decisões na área de saúde no Brasil e em outros países. A magnitude do impacto clínico observado com o tratamento com ETI em pacientes com FC com pelo menos um alelo F508del foi notável e comparável à observada com ivacaftor para pacientes com mutações de regulação (gating) da CFTR.(26)
 
Nossos resultados também vão ao encontro dos achados de estudos observacionais recentes sobre ETI em cenários da vida real.(27,28) Uma análise interina de um estudo baseado em registros, publicada recentemente on-line, relatou o impacto do tratamento com ETI em mais de 16.000 indivíduos norte-americanos com FC referente aos primeiros 2 anos de acompanhamento.(27) O tratamento com ETI foi associado à melhora significativa e sustentada da função pulmonar e à redução das exacerbações pulmonares agudas e das internações hospitalares. Além disso, não foram identificadas novas preocupações de segurança, e houve uma taxa de mortalidade 72% menor e uma taxa de transplante pulmonar 85% menor em relação ao ano anterior à disponibilização de ETI.(27) Achados semelhantes foram descritos em uma coorte francesa de 245 pacientes com FC e função pulmonar gravemente comprometida, os quais experimentaram uma redução da oxigenoterapia suplementar de longa duração, da ventilação não invasiva e da necessidade de alimentação por sonda enteral, além de redução na listagem para transplante pulmonar.(28)
 
Os dados combinados dos ECR incluídos nesta meta-análise indicam que o ganho médio na função pulmonar (VEF1 em porcentagem do previsto) com a terapia ETI foi de +10,4%. Esse resultado é clinicamente significativo e superior ao da maioria das terapias adotadas para tratar doenças pulmonares relacionadas à FC, como dornase alfa (+5,8%)(29) e azitromicina (+6,2%),(30) e comparável ao da tobramicina inalada para pacientes com infecção crônica por Pseudomonas aeruginosa (+10%).(31) Esse ganho na função pulmonar é ainda mais impressionante se levarmos em conta que a função pulmonar média da atual população com FC incluída nos estudos sobre ETI é muito maior do que no passado,(32) tornando uma melhora dessa magnitude ainda mais notável. Os resultados de eficácia mesmo em indivíduos com FC com apenas um alelo F508del combinado com qualquer mutação funcional mínima(13) também são notáveis e indicam que a quantidade mínima de CFTR funcional necessária para resultar em um impacto clínico significativo pode realmente ser cerca de 10-30% da função da CFTR, conforme estimado anteriormente.(33)
 
A redução das exacerbações pulmonares agudas e a melhora no domínio respiratório dos questionários de qualidade de vida são muito consistentes entre os estudos; todos os 6 estudos mostraram melhora da qualidade de vida, e 5 mostraram redução do número de exacerbações. As exacerbações agudas na FC estão associadas a vários resultados negativos, como aumento do número de dias perdidos de trabalho ou escola, perda de peso, pior qualidade de vida e aumento dos custos dos cuidados de saúde,(34) e, portanto, são um desfecho centrado no paciente muito importante na FC. Embora nenhum dos estudos incluídos tenha sido delineado ou tenha tido poder suficiente para estimar o efeito de ETI na mortalidade, o achado de que ETI reduz as exacerbações enfatiza o potencial impacto dessa terapia na sobrevida em longo prazo. Constatamos que os eventos adversos de ETI foram semelhantes aos de outras opções de tratamento ou placebo. A maioria dos estudos relatou apenas efeitos adversos leves e transitórios, sendo os mais preocupantes as erupções cutâneas, as alterações da função hepática e os efeitos psiquiátricos, como a ansiedade.(35) Esses efeitos foram descritos como reversíveis com a interrupção temporária do medicamento e, na maioria dos casos, não resultaram na interrupção definitiva do tratamento, permitindo sua continuação após alguns dias ou semanas.(35)
 
Nossos achados têm implicações importantes para pacientes com FC, já que outras opções de tratamento são escassas. Estudos iniciais de combinações de dois medicamentos para pacientes com FC com mutações F508del CFTR mostraram um impacto modesto na função pulmonar ou nas dosagens de cloreto no suor,(36) enquanto o uso de lumacaftor como corretor resultou em preocupações de segurança.(37) No entanto, a combinação de lumacaftor e ivacaftor era a única opção para indivíduos jovens (2-5 anos de idade) com FC homozigotos para F508del até maio de 2023, quando a terapia ETI foi aprovada pela Food and Drug Administration para tratar esses pacientes após a publicação dos resultados de um estudo aberto de fase 3.(38) Como a doença pulmonar precoce ocorre em alguns pacientes com um impacto clínico significativo,(39) são imperativos mais estudos sobre moduladores da CFTR em crianças mais jovens com FC.
 
Nosso estudo apresenta várias limitações. Em primeiro lugar, foram incluídos apenas ECR. Novos dados provenientes de estudos de vida real estão expandindo significativamente o conhecimento sobre a efetividade dos novos tratamentos na população com FC,(27,40-42) e esses estudos devem ser considerados em futuras análises sobre os benefícios dessas intervenções para a saúde. Em segundo lugar, foram incluídos apenas 6 estudos. No entanto, a FC é uma doença rara, e ETI é uma medicação nova e cara, que está disponível há apenas alguns anos. Em terceiro lugar, não tivemos poder suficiente para detectar o impacto de ETI na mortalidade, pois todos os estudos acompanharam os pacientes durante apenas algumas semanas/meses e geralmente relataram apenas alguns óbitos ou nenhum óbito. Além disso, os dados referentes aos benefícios e riscos do uso de ETI em indivíduos com FC com função pulmonar preservada e boa qualidade de vida eram limitados. Por fim, nosso estudo não inclui uma análise de custo-efetividade.
 
O atual custo anual por paciente do tratamento com ETI pago por países com acordos negociados é superior a US$ 250.000, o que é muito caro para governos e planos de saúde privados em países de baixa e média renda, como o Brasil.(43) Enquanto estão em andamento negociações entre os governos e a empresa, os nossos achados destacam a efetividade de ETI na melhora dos resultados centrados no paciente e podem ajudar a embasar futuras políticas de saúde pública para o fornecimento de cuidados baseados em evidências para os indivíduos com FC que vivem nesses países, mudando o panorama da sobrevida em longo prazo na FC.(44)
 
CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES
 
LVRFSF e RAA: concepção do estudo. CRT, JCF e SET: coleta e análise dos dados. Todos os autores contribuíram para a redação e revisão do manuscrito e aprovaram a versão final.
 
CONFLITOS DE INTERESSE
 
Nenhum declarado.
 
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