ABSTRACT

Many interstitial lung diseases (ILDs) share mechanisms that result in a progressive fibrosing phenotype. In Brazil, the most common progressive fibrosing interstitial lung diseases (PF-ILDs) are chronic hypersensitivity pneumonitis, idiopathic pulmonary fibrosis, unclassified ILD, and connective tissue diseases. PF-ILD is seen in approximately 30% of patients with ILD. Because PF-ILD is characterized by disease progression after initiation of appropriate treatment, a diagnosis of the disease resulting in fibrosis is critical. Different criteria have been proposed to define progressive disease, including worsening respiratory symptoms, lung function decline, and radiological evidence of disease progression. Although the time elapsed between diagnosis and progression varies, progression can occur at any time after diagnosis. Several factors indicate an increased risk of progression and death. In the last few years, antifibrotic drugs used in patients with idiopathic pulmonary fibrosis have been tested in patients with PF-ILD. The effects of nintedanib and placebo have been compared in patients with PF-ILD, a mean difference of 107.0 mL/year being observed, favoring nintedanib. The U.S. Food and Drug Administration and the Brazilian Health Regulatory Agency have approved the use of nintedanib in such patients on the basis of this finding. Pirfenidone has been evaluated in patients with unclassified ILD and in patients with other ILDs, the results being similar to those for nintedanib. More studies are needed in order to identify markers of increased risk of progression in patients with ILD and determine the likelihood of response to treatment with standard or new drugs.

Keywords: Alveolitis, extrinsic allergic; Idiopathic pulmonary fibrosis; Lung diseases, interstitial; Connective tissue diseases.

RESUMO

Muitas doenças pulmonares intersticiais (DPI) compartilham mecanismos que resultam em um fenótipo fibrosante progressivo. No Brasil, as doenças pulmonares intersticiais fibrosantes progressivas (DPI-FP) mais comuns são a pneumonite de hipersensibilidade crônica, a fibrose pulmonar idiopática, a DPI não classificada e as doenças do tecido conjuntivo. A DPI-FP é observada em aproximadamente 30% dos pacientes com DPI. Como a DPI-FP é caracterizada pela progressão da doença após o início do tratamento adequado, é fundamental diagnosticar a doença que resulta em fibrose. Diferentes critérios foram propostos para definir doença progressiva, incluindo piora dos sintomas respiratórios, declínio da função pulmonar e evidências radiológicas de progressão da doença. Embora o tempo decorrido entre o diagnóstico e a progressão varie, a progressão pode ocorrer a qualquer momento após o diagnóstico. Vários fatores indicam risco aumentado de progressão e morte. Nos últimos anos, antifibróticos usados em pacientes com fibrose pulmonar idiopática foram testados em pacientes com DPI-FP. Os efeitos do nintedanibe e placebo foram comparados em pacientes com DPI-FP, com diferença média de 107,0 mL/ano a favor do nintedanibe. A Food and Drug Administration (EUA) e a Agência Nacional de Vigilância Sanitária aprovaram o uso do nintedanibe em tais pacientes com base nesse achado. A pirfenidona foi avaliada em pacientes com DPI não classificada e em pacientes com outras DPI, e os resultados foram semelhantes aos do nintedanibe. Mais estudos são necessários para identificar marcadores de risco aumentado de progressão em pacientes com DPI e determinar a probabilidade de resposta ao tratamento com medicamentos-padrão ou novos.

Palavras-chave: Alveolite alérgica extrínseca; Fibrose pulmonar idiopática; Doenças pulmonares intersticiais; Doenças do tecido conjuntivo.

 
INTRODUÇÃO
 
As doenças pulmonares intersticiais (DPI) formam um grupo variado de doenças definidas por inflamação do parênquima pulmonar e fibrose. Apenas cerca de 30% dos casos de DPI têm causa conhecida. Embora a fibrose pulmonar idiopática (FPI) seja a mais comum das DPI idiopáticas, a proporção de pacientes com FPI é modesta: aproximadamente 20% em centros de referência.(1) Um estudo de coorte multicêntrico grande realizado no Brasil mostrou que a DPI relacionada com doença do tecido conjuntivo (DTC) é a causa mais comum, em 27% dos pacientes, seguida de perto pela pneumonite de hipersensibilidade (PH), em 23%, FPI, em 14%, e DPI não classificada, em 10%.(2) Estes resultados diferem daqueles relatados em outros países.(2)
 
DTC, pneumonite de hipersensibilidade crônica (PHC), DPI não classificada, FPI, pneumonia intersticial não específica (PINE), sarcoidose, pneumonia em organização e DPI por exposição ocupacional são exemplos de DPI que podem progredir. Em um estudo seminal,(3) essas doenças foram inicialmente agrupadas sob o termo “doenças pulmonares intersticiais fibrosantes progressivas” (DPI-FP). Recentemente, propôs-se que se use o termo “fibrose pulmonar progressiva” para se referir a esse grupo de doenças.(4)
 
Como a DPI-FP é caracterizada pela progressão da doença após o início do tratamento adequado, é fundamental diagnosticar a doença que resulta em fibrose pulmonar. (5) No caso da DPI relacionada com DTC, isso inclui o uso de um ou mais ciclos de imunossupressores e, no caso da PH, a remoção do antígeno agressor. Diferenciar FPI de DPI não FPI é particularmente importante porque o prognóstico da FPI é pior do que o de outras DPI e por causa dos diferentes tipos de farmacoterapia. Embora a FPI seja a DPI fibrótica idiopática mais comum, a fibrose nas DPI não FPI é frequentemente precedida de inflamação ou a ela associada. Um estudo seminal mostrou que o tratamento da FPI com corticosteroides e imunossupressores resulta em piores desfechos.(6) Não obstante a grande heterogeneidade, os subtipos de DPI compartilham características morfológicas e processos patogênicos, dando origem ao conceito de um fenótipo fibrosante progressivo, que pode ser aplicado a uma ampla gama de DPI fibróticas.(7)
 
PREVALÊNCIA
 
A prevalência de DPI-FP é difícil de estabelecer; entretanto, prevê-se que 30% dos pacientes com DPI irão apresentar doença mais avançada, não obstante o tratamento.(8) A dificuldade em determinar a prevalência exata da DPI-FP provavelmente se deve à raridade da doença, ao fato de que não existe uma definição amplamente aceita, ao amplo espectro de doenças e à dificuldade em estabelecer o diagnóstico.(9,10) É preciso definir melhor os parâmetros clínicos relacionados com maior probabilidade de progressão da doença.
 
CRITÉRIOS DE PROGRESSÃO
 
Os critérios atualmente recomendados para avaliar a DPI-FP são apresentados nos Quadros 1 e 2.(3,4) Ressalta-se que os critérios de progressão propostos em um dos estudos supracitados(3) são aplicados após 24 meses de observação, e os propostos no outro estudo(4) são aplicados após 12 meses de observação. (3,4) No entanto, a progressão da DPI deve ser verificada regularmente durante o período de monitoramento porque pode ocorrer mais tarde, e o resultado disso é que certos marcadores de progressão tardia são ignorados.(11,12)

 

 
A dispneia é o fator que mais influencia a qualidade de vida dos pacientes com DPI. Em ensaios nos quais se examina a FPI, a dispneia desempenha um papel significativo e independente na previsão da sobrevida. É fundamental lembrar, entretanto, que a dispneia aos esforços e a menor tolerância ao exercício são multifatoriais em pacientes com DPI, e suas associações com variáveis funcionais não são diretas.(13) Quando a DPI-FP associa-se a doenças sistêmicas, uma diminuição da capacidade de exercício poderia indicar problemas musculares ou articulares, anemia, doença vascular pulmonar ou insuficiência ventricular esquerda.
 
Vários desfechos diferentes têm sido usados para estimar a progressão da doença, embora hospitalizações por exacerbações e início de oxigenoterapia tenham o maior impacto.(13) Não existe no momento uma definição única e comumente aceita de exacerbação aguda para todas as DPI com padrão fibrótico progressivo. Para a FPI, foram propostos critérios específicos de exacerbação.(14) A definição de exacerbação aguda é uma piora súbita e grave da função respiratória, com aumento da dispneia e hipoxemia e novas opacidades em vidro fosco na TCAR.(14) As exacerbações agudas da FPI podem ser idiopáticas ou causadas por infecção ou aspiração, mas associam-se a considerável morbidade e morte.(15)
 
Alguns indivíduos com DPI relacionada com doença reumática apresentam exacerbações agudas, caracterizadas por rápida progressão da DPI, mortalidade considerável durante ou logo após a exacerbação e uma taxa de sobrevida em 1 ano muito baixa.(16) Em um estudo, 18 de 101 pacientes com PH comprovada por biópsia apresentaram exacerbações agudas.(17) DLCO reduzida e padrão radiológico de pneumonia intersticial usual (PIU) foram considerados fatores de risco de exacerbação aguda.(17) A taxa de mortalidade intra-hospitalar foi de 44,4%.(17) A mediana da sobrevida a partir do diagnóstico foi significativamente menor nos pacientes com exacerbações agudas do que naqueles sem exacerbações agudas (26,0 meses vs. 55,0 meses; p = 0,008).(17) Dispneia grave, padrão histológico ou radiológico de PIU, baixa oxigenação, baixa CVF e baixa DLCO basal foram todos considerados fatores de risco de exacerbações agudas em pacientes com DPI.(17)
 
As exacerbações agudas, por outro lado, têm definição própria e não constituem uma forma de caracterizar a progressão da fibrose.(4) Na prática, porém, os médicos devem reavaliar os pacientes após as exacerbações e usar essas avaliações para determinar se houve progressão.
 
A dessaturação durante o esforço e/ou em repouso é uma característica significativa da DPI fibrótica, indicando desfechos ruins, tais como hipertensão pulmonar e diminuição da atividade física diária. Quando os pacientes com DPI necessitam de oxigenoterapia de longa duração para aliviar a dispneia e hipoxemia, isso significa que a função pulmonar desses pacientes ficou ainda mais gravemente comprometida, e o prognóstico é sombrio.(13,18) Em uma pesquisa mundial,(18) 139 (17%) de 826 indivíduos com DPI diversas normóxicos ou com hipoxemia de esforço isolada no início do estudo desenvolveram hipoxemia de repouso. A mediana da sobrevida livre de transplante após o início da hipoxemia de repouso foi de 8,2 meses (IIQ: 3,2-17,8 meses).(18)
 
Como a correlação entre as trajetórias funcionais e os achados da TCAR em pacientes com DPI-FP nem sempre é direta, as técnicas de imagem geralmente não são invasivas e podem fornecer informações sobre o diagnóstico e prognóstico, sendo as imagens seriadas usadas para a avaliação de acompanhamento, bem como para avaliar complicações e a progressão da doença, em conjunto com os dados clínicos e funcionais. Um fenótipo fibrosante gradual com piora dos parâmetros clínicos, mas achados de TCAR aparentemente estáveis (ou vice-versa), portanto, é possível.
 
Como todo o tórax deve ser examinado subjetivamente, as abordagens de imagem dependem significativamente da análise visual e são limitadas pelo uso de avaliação qualitativa, sendo difícil identificar pequenas alterações em imagens seriadas.(19) Embora a avaliação quantitativa computadorizada por TCAR seja um método mais objetivo e reprodutível de medir a progressão do que a avaliação visual, ela não é amplamente usada e deve ser verificada e padronizada para que possa ser amplamente empregada no mundo real.(20)
 
Ainda não se sabe com certeza qual é o melhor intervalo para repetir a TCAR para avaliar a progressão da doença. Evidências limitadas sugerem que a TCAR de tórax deve ser repetida dentro de 12 a 24 meses em pacientes com esclerose sistêmica e função pulmonar estável, quando é possível que seja valiosa para o diagnóstico precoce de progressão e possa influenciar o desfecho. Esse intervalo deve ser mais curto (3-4 meses) em casos de doenças com alto risco de progressão mais rápida (fibrose familiar causada por mutações nos telômeros, por exemplo) ou com alterações nos sintomas e nos testes de função pulmonar.
 
Embora possa ser fácil identificar a progressão da doença na TCAR em algumas situações, nem sempre é evidente se houve progressão da fibrose. Isso é especialmente verdadeiro no contexto da PH, em que a TCAR de controle consegue mostrar progressão da opacidade em vidro fosco sem bronquiolectasias de tração, mas não consegue determinar se essa opacidade em vidro fosco representa “fibrose fina” progressiva ou um infiltrado intersticial não fibrótico inflamatório.(21)
 
A deterioração da função pulmonar é fundamental para caracterizar a DPI-FP e é mais comumente avaliada por meio da CVF e da DLCO. Em virtude de sua relação bem estabelecida com o prognóstico, as alterações da CVF são o parâmetro fisiológico mais comumente usado para monitorar pacientes com FPI. Como essa mudança varia de acordo com o critério de interesse e é fortemente influenciada pelo diagnóstico de DPI, não está claro quais critérios de DPI-FP propostos identificam aqueles com a maior probabilidade de apresentar redução subsequente da CVF.(22)
 
O declínio da CVF pode ser calculado de três maneiras: uma alteração absoluta (um declínio de menos de 100 mL em um ensaio com medicamento vs. placebo, por exemplo); um declínio relativo de 10% (de 60% do previsto para 54% do previsto, por exemplo; 60% − 54% × 100/60% = 10%); e um declínio absoluto de 10% (de 60% do previsto para 50% do previsto, por exemplo). No critério de declínio proposto, “declínio relativo” refere-se a um valor percentual em relação ao valor original, ao passo que “variação de declínio absoluto” refere-se ao valor previsto.(3,4)
 
Já se propôs o uso de variações absolutas (relativas aos valores previstos) de 10% e 5% como indicadores de declínio.(3,4) Essas medidas são mais simples de calcular; entretanto, uma redução relativa de 10% na CVF pode ser preferível a um declínio absoluto de 10% para medir a progressão da doença, porque a sensibilidade é maior.(23,24) Quando os sintomas ou as alterações nos exames de imagem pioram, pequenas alterações na CVF, tais como uma queda de 5-10% no valor previsto, devem ser consideradas.(4,5)
 
A diminuição da DLCO (ajustada pela hemoglobina) é um preditor considerável de mortalidade em pacientes com doenças pulmonares fibróticas.(25) Pesquisas anteriores mostraram que uma diminuição de 15% na DLCO em relação ao valor inicial é clinicamente significativa.(25) No entanto, uma redução absoluta de mais de 10% foi contemplada em um consenso recente. (4) São necessários estudos nos quais se comparem essas duas técnicas para prever a progressão da doença.
 
Antes de atribuir qualquer diminuição da DLCO à fibrose progressiva, é preciso descartar outros motivos. Quando o único outro indicador que está mudando é a gravidade dos sintomas, a doença vascular pulmonar deve ser investigada porque pode levar a uma redução isolada da DLCO, sem alteração do grau de fibrose pulmonar.(26) Outros achados, tais como o aumento da fibrose na TCAR e diminuição da CVF, geralmente são necessários para descartar a possibilidade de que a diminuição da DLCO se deva à progressão da doença. (4) De qualquer forma, a diminuição da DLCO indica que o prognóstico é ruim.
 
Elementos de risco
 
Vários dados obtidos durante a primeira avaliação de pacientes com DPI fibrótica indicam maior chance de progressão (Quadro 3).(8,26,27,42) Na esclerose sistêmica, alguns fatores específicos apresentam relação com maior progressão da DPI e prognóstico ruim: tabagismo, cor da pele preta, envolvimento cutâneo difuso, miopatia concomitante e autoanticorpos tais como antitopoisomerase I/anti-Th/To e anticorpos ribonucleoproteicos anti-U11/U12.(35,38,40,43)
 

 
MANEJO DA DPI-FP
 
Tratamentos farmacológicos e não farmacológicos são usados no manejo da DPI-FP. Técnicas de manejo não farmacológico como a oxigenoterapia, a reabilitação, o transplante de pulmão e cuidados paliativos são fundamentais, mas não serão discutidas aqui.(44) Em pacientes com FPI, deve-se iniciar o tratamento com antifibróticos assim que o diagnóstico for feito.
 
Antifibróticos usados em pacientes com FPI foram recentemente estudados em pacientes com DPI-FP. Em um estudo publicado em 2019,(3) a eficácia do nintedanibe vs. placebo foi investigada em 663 pacientes com doenças pulmonares fibrosantes que progrediram após dois anos de vigilância. Dos 663 pacientes, 173 (26%) apresentavam PHC, 170 (26%) apresentavam DTC, 125 (19%) apresentavam PINE, 114 (17%) apresentavam DPI não classificada, e 81 (12%) apresentavam outras DPI.(3) A taxa ajustada de redução da CVF com nintedanibe foi de 80,8 mL/ano vs. 187,8 mL/ano com placebo, com diferença média de 107,0 mL/ano (IC95%: 65,4-148,5; p = 0,001).(3) A taxa ajustada de deterioração da CVF em pacientes com padrão fibrótico semelhante à FPI foi de 82,9 mL/ano com nintedanibe e de 211,1 mL/ano com placebo, uma diferença de 128,2 mL/ano (IC95%: 70,8-185,6; p = 0,001).(3) Na ausência de achados incomuns, a definição de padrão semelhante à FPI foi a presença de um padrão de PIU na TCAR, porém sem diagnóstico de FPI ou FPI provável na TC.(3)
 
O efeito do nintedanibe vs. placebo na redução da taxa de declínio da CVF (mL/ano) foi consistente nos cinco subgrupos de DPI incluídos no estudo: PHC (73,1 mL/ano; IC95%: −8,6 a 154,8), doenças autoimunes (104,0 mL/ano; IC95%: 21,1-186,9), PINE (141,5 mL/ano; IC95%: 46,0-237,2), DPI não classificada (68,3 mL/ano; IC95%: −31,4 a 168,1) e outras DPI (197,1 mL/ano; IC95%: 77,6-316,7.(45) O estudo não foi projetado para ter poder suficiente para determinar se certos subgrupos se beneficiaram. Não obstante, os achados mostram que o nintedanibe reduz a progressão da DPI em indivíduos com doença fibrosante crônica e fenótipo progressivo, independentemente da causa da doença. Em uma análise separada de dados, 134 pacientes (40,4%) do grupo nintedanibe e 181 (54,7%) do grupo placebo apresentaram progressão da doença ou morreram (razão de risco = 0,66; IC95%: 0,53-0,83; p = 0,001). As exacerbações foram menos comuns no grupo nintedanibe (razão de risco = 0,67; IC95%: 0,46-0,98; p = 0,04).(46) Como esperado, a diarreia foi o efeito colateral mais prevalente do nintedanibe. A Food and Drug Administration (EUA) e a Agência Nacional de Vigilância Sanitária aprovaram o uso do nintedanibe nesses casos com base nos achados do estudo supracitado.(3)
 
A identificação do(s) antígeno(s) está associada à melhora da sobrevida em pacientes com PHC.(47) Mesmo em pacientes com fibrose, a depuração completa do(s) antígeno(s), especialmente quando combinada com melhora clínica, está associada ao aumento da sobrevida em uma proporção considerável de pacientes.(27,48) A eliminação completa da exposição é necessária para o controle da doença. No Brasil, entretanto, a exposição ao mofo no domicílio é prevalente, dificultando o manejo da doença. Imunossupressores podem ser usados nesses pacientes para minimizar a resposta inflamatória e o desenvolvimento de fibrose.(49) O uso de antifibróticos nessa situação é discutível.
 
Ainda não foram realizados ensaios prospectivos com pacientes com PHC que estivessem usando imunossupressores. A azatioprina e o micofenolato são os medicamentos mais usados.(49) O tratamento exclusivo com corticosteroides deve ser considerado em casos agudos ou durante episódios de agravamento em situações crônicas. Em algumas circunstâncias, os imunossupressores permitem o uso de doses menores de corticosteroides ou mesmo a suspensão do corticosteroide.
 
A terapia com antifibróticos deve ser considerada em pacientes que continuem a piorar mesmo que se evite(m) o(s) antígeno(s) ou quando existe uma alta probabilidade de que não haverá resposta (sem evidências de inflamação na TCAR; lavado broncoalveolar sem linfocitose; CVF < 50% do previsto; achados de PIU na TCAR ou em espécimes obtidos por meio de biópsia pulmonar; e bronquiectasias de tração extensas). (50-53) Em um estudo no qual foram avaliados pacientes com PHC, a diferença média entre os grupos placebo e tratamento quanto ao declínio funcional foi de 73,1 mL, mas a variação foi considerável (IC95%: −8,6 a 154,8).(3) Não há informações sobre os critérios diagnósticos empregados ou a remoção ou não da exposição ao(s) antígeno(s). Pacientes com PHC e PIU (particularmente focos fibroblásticos) em biópsias pulmonares têm resultados piores.(54) Os antifibróticos podem ser mais eficazes nesses casos. Os resultados do tratamento da PHC com pirfenidona foram publicados recentemente.(55) A pandemia de COVID-19 interrompeu a inclusão de pacientes após a distribuição aleatória de 40 participantes. Na 52ª semana, não se observou diferença significativa entre os grupos quanto à CVF em % do previsto (diferença média = −0,76%; IC95%: −6,34 a 4,82). O experimento não tinha poder suficiente para detectar uma alteração no desfecho principal, o que o tornou inconclusivo.
 
Dois estudos examinaram o uso de pirfenidona em indivíduos com DPI não classificada, bem como outros tipos de DPI.(56,57) Após um debate multidisciplinar, um estudo de fase 2 explorou a eficácia e segurança da pirfenidona em pacientes com DPI de etiologia incerta. (56) Até 6 meses antes da participação, os pacientes apresentavam declínio > 5% na CVF ou piora dos sintomas, relacionados com a deterioração da DPI. O objetivo principal era uma mudança na CVF avaliada pela espirometria domiciliar; entretanto, em virtude de valores discrepantes (outliers), a CVF medida nas visitas do estudo — um desfecho secundário — foi analisada, indicando menos declínio no grupo tratamento do que no grupo placebo (−17,8 mL vs. −113 mL). O outro estudo examinou pacientes com declínio de 5% ou mais na CVF nos 24 meses anteriores, não obstante o tratamento-padrão.(57) O desfecho primário foi a mudança na CVF em % do previsto na 48ª semana. Um total de 127 pacientes foram aleatoriamente divididos em dois grupos: tratamento com pirfenidona e placebo. A DPI mais comum foi a PHC (em 45% dos participantes). O estudo foi encerrado prematuramente após a randomização de 127 indivíduos, porque o recrutamento foi baixo. A pirfenidona apresentou ligeira vantagem, mas os dados não estavam completos.
 
Uma meta-análise(56-58) incluiu os dois estudos supracitados. A mediana da diferença na CVF foi de 100 mL (IC95%: 98,1-101,9), e a distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos (25,2 m; IC95%: 8,3-42,1) favoreceu a pirfenidona em relação ao placebo. Alterações na DLCO também favoreceram a pirfenidona (mediana da diferença: 3,0 mL/min/mmHg; IC95%: 0,75-5,25), e o risco de redução de mais de 15% na DLCO favoreceu a pirfenidona (risco relativo = 0,27; IC95%: 0,08-0,95).
 
Em suma, é preciso estabelecer o diagnóstico de DPI fibrótica para que o manejo inicial seja adequado. Os antifibróticos constituem uma opção de tratamento para pacientes com deterioração crescente. Mais pesquisas são necessárias para identificar marcadores de risco aumentado de progressão em pacientes com DPI e determinar a probabilidade de resposta à terapia com medicamentos-padrão ou novos.
 
CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES
 
CACP: conceituação; redação, revisão e edição do manuscrito. SC e ACR: redação do manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram a versão final do manuscrito.
 
CONFLITOS DE INTERESSE
 
Nenhum declarado.
 
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