ABSTRACT

Objective: Although Mycobacterium avium complex (MAC) lung disease has been shown to be associated with lung cancer and hematologic malignancies, there have been few studies of its relationships with other types of cancer. The aim of this study was to assess the effect that coexisting advanced extrapulmonary solid tumors have on the progression of MAC lung disease. Methods: This was a retrospective study of patients diagnosed with MAC lung disease, on the basis of the American Thoracic Society (ATS) criteria, between October of 2005 and March of 2019. The patients were divided into three groups: those with advanced-stage cancer (A-SC group); those with early-stage cancer (E-SC group); and those without cancer (control group). Progression of MAC lung disease was defined as exacerbation seen on imaging. Patient characteristics and the time to progression were compared among the three groups. Results: A total of 286 patients met the ATS diagnostic criteria for MAC lung disease, and 128 of those were excluded. Of the remaining 158 patients, 20 (7.0%) were in the A-SC group, 36 (12.6%) were in the E-SC group, and 102 (35.7%) were in the control group. The median time to progression in the A-SC, E-SC, and control groups was 432, 3,595, and 2,829 days, respectively (p < 0.01). A proportional hazards model showed that the significant predictors of MAC lung disease progression were advanced-stage cancer (hazard ratio [HR] = 6.096; 95% CI: 2.688-13.826; p < 0.01), cavitary lesions (HR = 2.750; 95% CI: 1.306-5.791; p < 0.01), and a high Nodule-Infiltration-Cavity-Ectasis score (HR = 1.046; 95% CI: 1.004-1.091; p = 0.033). Conclusions: A coexisting advanced extrapulmonary solid tumor could hasten the progression of MAC lung disease.

Keywords: Nontuberculous mycobacteria; Mycobacterium avium complex; Neoplasms; Radiography.

RESUMO

Objetivo: Embora tenha sido demonstrado que a doença pulmonar por Mycobacterium avium complex (MAC, complexo M. avium) está associada a câncer de pulmão e neoplasias hematológicas, há poucos estudos sobre sua relação com outros tipos de câncer. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da coexistência de tumores sólidos extrapulmonares avançados na progressão da doença pulmonar por MAC. Métodos: Estudo retrospectivo de pacientes diagnosticados com doença pulmonar por MAC, segundo os critérios da American Thoracic Society (ATS), entre outubro de 2005 e março de 2019. Os pacientes foram divididos em três grupos: grupo câncer em estágio avançado (grupo CEA), grupo câncer em estágio inicial (grupo CEI) e grupo sem câncer (grupo controle). Progressão da doença pulmonar por MAC foi definida como exacerbação observada em exame de imagem. As características dos pacientes e o tempo para progressão foram comparados entre os três grupos. Resultados: Um total de 286 pacientes preencheu os critérios diagnósticos da ATS para doença pulmonar por MAC, sendo 128 deles excluídos. Dos 158 pacientes restantes, 20 (7,0%) eram do grupo CEA, 36 (12,6%), do grupo CEI e 102 (35,7%), do grupo controle. A mediana de tempo para progressão nos grupos CEA, CEI e controle foi de 432, 3.595 e 2.829 dias, respectivamente (p < 0,01). Um modelo de riscos proporcionais demonstrou que os preditores significativos de progressão da doença pulmonar por MAC foram câncer em estágio avançado (razão de risco [RR] = 6,096; 95%IC: 2,688-13,826; p < 0,01), lesões cavitárias (RR = 2,750; 95%IC: 1,306-5,791; p < 0,01) e pontuação alta no sistema Nódulo-Infiltração-Cavidade-Ectasia (RR = 1,046; 95%IC: 1,004-1,091; p = 0,033). Conclusões: A coexistência de tumor sólido extrapulmonar avançado poderia acelerar a progressão da doença pulmonar por MAC.

Palavras-chave: Micobactérias não tuberculosas; Complexo Mycobacterium avium; Neoplasias; Radiografia.

INTRODUÇÃO
 
A prevalência de doença pulmonar por micobactérias não tuberculosas (MNT) está aumentando em todo o mundo,(1-4) e a doença pulmonar por Mycobacterium avium complex (MAC, complexo M. avium) é o tipo mais comum. (5-8) No entanto, avanços no tratamento têm melhorado o prognóstico de pacientes com tumores malignos.(9,10) Embora a doença pulmonar por MNT esteja associada a câncer de pulmão e neoplasias hematológicas,(11-15) há poucos estudos sobre sua relação com outros tipos de câncer. Portanto, decidimos investigar a relação da doença pulmonar por MAC com neoplasias que não câncer de pulmão e neoplasias hematológicas. O objetivo específico deste estudo foi avaliar o efeito da coexistência de tumor sólido extrapulmonar avançado na progressão da doença pulmonar por MAC.
 
MÉTODOS
 
Trata-se de um estudo retrospectivo de pacientes que foram submetidos a pesquisa de BAAR entre outubro de 2005 e março de 2019 no Hospital da Universidade da Cidade de Yokohama e no Centro Médico da Universidade da Cidade de Yokohama. Selecionamos pacientes que preencheram os critérios da American Thoracic Society (ATS) para doença pulmonar por MNT.(16) Em seguida, selecionamos apenas aqueles com doença pulmonar por MAC (causada por infecção por M. avium ou M. intracellulare), com ou sem câncer. Os pacientes que haviam sido diagnosticados com câncer após serem diagnosticados com doença pulmonar por MAC foram excluídos, como também aqueles com câncer de pulmão ou neoplasias hematológicas. Os pacientes com diagnóstico pré-existente de tumor maligno sólido extrapulmonar foram divididos em dois grupos: grupo câncer em estágio avançado e grupo câncer em estágio inicial. O grupo câncer em estágio avançado incluiu pacientes sem indicação de tratamento curativo, incluindo cirurgia e radioterapia. O grupo câncer em estágio inicial consistiu em pacientes que podiam ser tratados de forma curativa. Separadamente dos grupos câncer em estágio avançado e câncer em estágio inicial, avaliamos um grupo controle de pacientes com doença pulmonar por MAC sem histórico de câncer ou complicações. Especificamente, foram excluídos pacientes com doenças respiratórias crônicas, doenças autoimunes ou doenças que podem alterar o sistema imunológico.
 
Os grupos foram comparados quanto a características basais dos pacientes como idade, sexo, tabagismo, número de segmentos pulmonares acometidos, espécie de Mycobacterium envolvida, sintomas, esfregaço para BAAR, doença cavitária, pontuação no sistema Nódulo-Infiltração-Cavidade-Ectasia (NICE)(17) e histórico de quimioterapia (definido como recebimento de quimioterapia citotóxica antes do diagnóstico de doença pulmonar por MAC). Para a avaliação da progressão da doença, cada pulmão foi dividido em três segmentos (lobo superior, lobo médio e lobo inferior para o pulmão direito e segmento superior, segmento lingular e lobo inferior para o pulmão esquerdo) e os locais de lesão foram contados. As lesões contadas foram registradas em número de segmentos pulmonares acometidos. As lesões foram definidas como nódulos, cavidades ou bronquiectasias com múltiplos pequenos nódulos e foram avaliadas por TC de tórax.
 
O sistema de pontuação NICE foi utilizado como outro método de avaliação de imagem.(17) O sistema é utilizado para classificar a extensão e os conteúdos da doença pulmonar por MNT nas radiografias de tórax. Resumidamente, cada pulmão foi dividido em três zonas, totalizando seis zonas. Os pulmões esquerdo e direito foram divididos em parte acima da carina, parte entre a carina e a veia pulmonar inferior e parte abaixo da veia pulmonar inferior. Em cada zona, cada um dos quatro itens (N, nódulo; I, infiltração; C, cavidade; E, ectasia) recebeu pontuação 0 se não houvesse achados anormais, 1 se houvesse acometimento de < 25% da zona, 2 se houvesse acometimento de 25-50% da zona, 3 se houvesse acometimento de 50-75% da zona ou 4 se houvesse acometimento de > 75% da zona. Portanto, a pontuação máxima era de 96 pontos (4 pontos para cada um dos quatro itens em cada uma das seis zonas).
 
O desfecho principal foi a progressão da doença pulmonar por MAC, definida como aumento progressivo de nódulos, infiltrações, cavidades ou bronquiectasias nas radiografias de tórax de acompanhamento,(18,19) segundo dois pneumologistas. Fatores que poderiam ser preditores desse resultado foram identificados e analisados.
 
O estudo foi aprovado pelos comitês de revisão da Escola Médica de Pós-Graduação da Universidade da Cidade de Yokohama (Referência no. B171200032) e do Centro Médico da Universidade da Cidade de Yokohama (Referência no. B190300054). Em razão da natureza retrospectiva deste estudo, foi concedida a dispensa do termo de consentimento livre e esclarecido.
 
Análise estatística
 
O tempo para progressão foi comparado entre os grupos câncer em estágio avançado, câncer em estágio inicial e controle por meio de curvas de Kaplan-Meier. Um modelo time-to-event foi escolhido com base em estudos anteriores.(20,21) Foi realizada análise multivariada para avaliar o efeito da coexistência de tumor sólido extrapulmonar avançado na progressão da doença pulmonar por MAC. Variáveis foram extraídas por meio da análise de regressão stepwise, e utilizou-se um modelo de riscos proporcionais para as variáveis extraídas. A análise de regressão stepwise incluiu as seguintes variáveis: câncer em estágio avançado, câncer em estágio inicial, idade, sexo, tabagismo, número de segmentos pulmonares acometidos, espécie de Mycobacterium envolvida, sintomas, esfregaço para BAAR, doença cavitária, pontuação no sistema NICE e histórico de quimioterapia. Utilizando o modelo de riscos proporcionais para essas variáveis, com progressão da doença pulmonar por MAC como desfecho, conseguimos identificar e analisar os fatores que poderiam ser preditores dessa progressão.
 
Os dados são apresentados em forma de média ± desvio-padrão ou mediana (variação). Todas as análises estatísticas foram realizadas com o programa JMP, versão 15 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA). Variáveis contínuas foram comparadas por meio do teste t ou do teste U de Mann-Whitney. Para variáveis nominais, as comparações foram realizadas com o teste do qui-quadrado de Pearson ou o teste exato de Fisher. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos, e todos os testes foram bicaudais. Os preditores de progressão da doença pulmonar por MAC foram determinados por análise de regressão stepwise baseada no critério de informação de Akaike e em um modelo de riscos proporcionais. Curvas de Kaplan-Meier foram utilizadas para comparar o tempo para progressão da doença pulmonar por MAC segundo o grupo. O teste de log-rank foi utilizado para comparar o tempo para progressão da doença pulmonar por MAC entre os grupos.
 
RESULTADOS
 
A Figura 1 apresenta o processo de seleção de pacientes. Um total de 286 pacientes preencheu os critérios da ATS, dos quais 83 foram diagnosticados com câncer antes de serem diagnosticados com doença pulmonar por MAC. Dos 83 pacientes com câncer elegíveis, 27 tinham câncer de pulmão ou neoplasia hematológica e, portanto, foram excluídos. Assim, incluímos 56 pacientes com diagnóstico pré-existente de tumor maligno sólido extrapulmonar. Desses 56 pacientes, 20 foram alocados no grupo câncer em estágio avançado e 36, no grupo câncer em estágio inicial. Um total de 197 pacientes não tinha câncer, embora 95 deles tivessem doença respiratória crônica ou doença que poderia levar a comprometimento da função imunológica e foram excluídos. Portanto, o grupo de pacientes sem complicações (o grupo controle) consistiu em 102 pacientes.

 
A Tabela 1 apresenta as características dos pacientes. Dos 20 pacientes do grupo câncer em estágio avançado, 10 (50,0%) eram do sexo feminino, contra 24 (66,7%) dos 36 pacientes do grupo câncer em estágio inicial e 79 (77,5%) dos 102 pacientes do grupo controle, sendo significativa a diferença entre o grupo câncer em estágio avançado e o grupo controle (p = 0,042). A média de idade foi significativamente maior no grupo câncer em estágio avançado do que no grupo controle (74,8 ± 7,9 vs. 66,3 ± 11,8 anos; p < 0,01). Além disso, a proporção de pacientes que nunca fumaram foi menor no grupo câncer em estágio avançado do que no grupo controle (65,0% vs. 81,3%; p = 0,045). Ademais, a pontuação média no sistema NICE no momento do diagnóstico de doença pulmonar por MAC foi maior no grupo câncer em estágio avançado do que no grupo controle (14,8 ± 8,1 vs. 10,2 ± 7,2; p = 0,013).

 
A Figura 2 apresenta as curvas de Kaplan-Meier para a comparação entre os três grupos quanto ao tempo para progressão da doença pulmonar por MAC. A mediana de tempo para progressão nos grupos câncer em estágio avançado, câncer em estágio inicial e controle foi de 432, 3.595 e 2.829 dias, respectivamente (p < 0,01). Na análise final, observou-se progressão da doença pulmonar por MAC em 9 (45,0%), 11 (30,6%) e 30 (29,4%) dos pacientes dos grupos câncer em estágio avançado, câncer em estágio inicial e controle, respectivamente. O modelo de riscos proporcionais com regressão stepwise demonstrou que as seguintes variáveis foram preditores significativos de progressão da doença pulmonar por MAC (Tabela 2): câncer em estágio avançado (razão de risco [RR] = 6,096; IC95%: 2,688-13,826; p < 0,01), doença cavitária (RR = 2,750; IC95%: 1,306-5,791; p < 0,01) e pontuação no sistema NICE (RR = 1,046; IC95%: 1,004-1,091; p = 0,033).

 
DISCUSSÃO
 
Os resultados do presente estudo sugerem que a coexistência de tumor sólido extrapulmonar avançado pode acelerar a progressão da doença pulmonar por MAC. Além disso, padrões de imagem radiológica gravemente anormais no momento do diagnóstico de doença pulmonar por MAC também pareceram estar relacionados à progressão.
 
Foi demonstrado que a incidência de câncer é maior em idades avançadas e em homens.(22) Além disso, acredita-se que o tabagismo esteja associado a aumento do risco de desenvolver não só câncer de pulmão, mas também outros tipos de câncer.(23,24) Isso pode explicar o fato de as proporções de homens e de ex-fumantes ou fumantes, bem como a média de idade, terem sido maiores no grupo câncer em estágio avançado do que no grupo controle. Não encontramos na literatura evidências claras de associação entre gravidade da radiografia de tórax no momento do diagnóstico de doença pulmonar por MAC e câncer em estágio avançado. No entanto, no presente estudo, as pontuações no sistema NICE foram maiores nos pacientes do grupo câncer em estágio avançado. Isso sugere que a doença pulmonar por MAC pode ser mais grave em pacientes com tumor sólido extrapulmonar avançado, embora mais estudos sejam necessários para testar essa hipótese.
 
No presente estudo, a coexistência de tumor sólido extrapulmonar avançado pareceu acelerar a progressão da doença pulmonar por MAC. Estudos anteriores sugeriram que um IMC baixo e a presença de doenças autoimunes também podem acelerar a progressão da doença pulmonar por MAC.(18,25) Também foi demonstrado que a coexistência de tumores sólidos, incluindo câncer de pulmão, aumenta a probabilidade de reativação da tuberculose.(26) Também foi demonstrado que a exposição à quimioterapia acelera a progressão da tuberculose.(26,27) Além disso, nossos achados sugerem que lesões cavitárias e pontuações altas no sistema NICE no momento do diagnóstico de doença pulmonar por MAC favorecem a progressão. Estudos anteriores também demonstraram que a presença de lesões cavitárias leva a pior prognóstico na doença pulmonar por MAC(28) e que pontuações altas no sistema NICE estão relacionadas à progressão da doença pulmonar por MAC.(18)
 
Nosso estudo apresenta algumas limitações. Em primeiro lugar, nem todos os prontuários médicos continham dados completos sobre tabagismo e sintomas. Portanto, o número de pacientes avaliados não foi o mesmo para todas as variáveis. Além disso, o fato de alguns dos pacientes do grupo câncer em estágio avançado apresentar complicações além de tumor sólido extrapulmonar avançado pode representar um viés de seleção. No entanto, tomou-se a decisão de incluí-los a fim de manter o poder estatístico. Ademais, não ficou claro porque a coexistência de tumor sólido extrapulmonar avançado aceleraria a progressão da doença pulmonar por MAC. Por fim, o pequeno tamanho de nossa amostra de pacientes com câncer em estágio avançado pode explicar nosso achado de que a quimioterapia citotóxica não influenciou de forma significativa a progressão da doença pulmonar por MAC. Contudo, futuros estudos, que incluam amostras maiores de pacientes, podem revelar tal associação.
 
A taxa de mortalidade em cinco anos relatada para doença pulmonar por MAC excede 25%, e a presença de doença pulmonar por MAC pode estar relacionada a aumento da taxa de mortalidade geral (todas a causas) e menor expectativa de vida.(29,30) Além disso, conforme observado no presente estudo, a progressão da doença pulmonar por MAC pode ser acelerada pela coexistência de tumor sólido extrapulmonar avançado, e alguns pacientes com doença pulmonar por MAC se deterioram rapidamente.(31,32) Como avanços no tratamento têm melhorado o prognóstico de pacientes com câncer ano após ano,(9,10) pode ser necessário abordar a doença pulmonar por MAC que piora durante o tratamento de um tumor sólido extrapulmonar avançado. Os clínicos devem considerar a possibilidade de progressão da doença pulmonar por MAC em pacientes com tumor sólido extrapulmonar avançado.
 
Concluindo, a coexistência de tumor sólido extrapulmonar avançado poderia acelerar a progressão da doença pulmonar por MAC. Portanto, os clínicos devem ter cautela no tratamento de pacientes com tumor sólido extrapulmonar avançado que também apresentam doença pulmonar por MAC.
 
CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES
 
RI e KW: concepção, suporte administrativo, coleta de dados, análise de dados, redação/revisão do manuscrito; YS: coleta e análise de dados; NH: concepção e coleta de dados; YH: concepção e análise de dados; NK e MK: suporte administrativo; e TK: concepção e análise de dados.

1. Marras TK, Mendelson D, Marchand-Austin A, May K, Jamieson FB. Pulmonary nontuberculous mycobacterial disease, Ontario, Canada, 1998-2010. Emerg Infect Dis. 2013;19(11):1889-1891. https://doi.org/10.3201/eid1911.130737


2. Park YS, Lee CH, Lee SM, et al. Rapid increase of non-tuberculous mycobacterial lung diseases at a tertiary referral hospital in South Korea. Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14(8):1069-1071.


3. Prevots DR, Shaw PA, Strickland D, Jackson LA, Raebel MA, Blosky MA, et al. Nontuberculous mycobacterial lung disease prevalence at four integrated health care delivery systems. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(7):970-976. https://doi.org/10.1164/rccm.201002-0310OC


4. Donohue MJ. Increasing nontuberculous mycobacteria reporting rates and species diversity identified in clinical laboratory reports. BMC Infect Dis. 2018;18(1):163. https://doi.org/10.1186/s12879-018-3043-7


5. Lai CC, Tan CK, Chou CH, Hsu HL, Liao CH, Huang YT, et al. Increasing incidence of nontuberculous mycobacteria, Taiwan, 2000-2008. Emerg Infect Dis. 2010;16(2):294-296. https://doi.org/10.3201/eid1602.090675


6. Thomson RM; NTM working group at Queensland TB Control Centre and Queensland Mycobacterial Reference Laboratory. Changing epidemiology of pulmonary nontuberculous mycobacteria infections. Emerg Infect Dis. 2010;16(10):1576-1583. https://doi.org/10.3201/eid1610.091201


7. Lin C, Russell C, Soll B, Chow D, Bamrah S, Brostrom R, et al. Increasing Prevalence of Nontuberculous Mycobacteria in Respiratory Specimens from US-Affiliated Pacific Island Jurisdictions. Emerg Infect Dis. 2018;24(3):485-491. https://doi.org/10.3201/eid2403.171301


8. Ko RE, Moon SM, Ahn S, Jhun BW, Jeon K, Kwon OJ, et al. Changing Epidemiology of Nontuberculous Mycobacterial Lung Diseases in a Tertiary Referral Hospital in Korea between 2001 and 2015. J Korean Med Sci. 2018;33(8):e65. https://doi.org/10.3346/jkms.2018.33.e65


9. Kawabata-Shoda E, Charvat H, Ikeda A, Inoue M, Sawada N, Iwasaki M, et al. Trends in cancer prognosis in a population-based cohort survey: can recent advances in cancer therapy affect the prognosis?. Cancer Epidemiol. 2015;39(1):97-103. https://doi.org/10.1016/j.canep.2014.11.008


10. Gondos A, Bray F, Hakulinen T, Brenner H; EUNICE Survival Working Group. Trends in cancer survival in 11 European populations from 1990 to 2009: a model-based analysis. Ann Oncol. 2009;20(3):564-573. https://doi.org/10.1093/annonc/mdn639


11. Meier E, Pennington K, Gallo de Moraes A, Escalante P. Characteristics of Mycobacterium avium complex (MAC) pulmonary disease in previously treated lung cancer patients. Respir Med Case Rep. 2017;22:70-73. https://doi.org/10.1016/j.rmcr.2017.06.012


12. Tamura A, Hebisawa A, Kusaka K, Hirose T, Suzuki J, Yamane A, et al. Relationship Between Lung Cancer and Mycobacterium Avium Complex Isolated Using Bronchoscopy. Open Respir Med J. 2016;10:20-28. https://doi.org/10.2174/1874306401610010020


13. Lande L, Peterson DD, Gogoi R, Daum G, Stampler K, Kwait R, et al. Association between pulmonary mycobacterium avium complex infection and lung cancer. J Thorac Oncol. 2012;7(9):1345-1351. https://doi.org/10.1097/JTO.0b013e31825abd49


14. Lai CC, Tan CK, Cheng A, Chung KP, Chen CY, Liao CH, et al. Nontuberculous mycobacterial infections in cancer patients in a medical center in Taiwan, 2005-2008. Diagn Microbiol Infect Dis. 2012;72(2):161-165. https://doi.org/10.1016/j.diagmicrobio.2011.10.006


15. Chen CY, Sheng WH, Lai CC, Liao CH, Huang YT, Tsay W, et al. Mycobacterial infections in adult patients with hematological malignancy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012;31(6):1059-1066. https://doi.org/10.1007/s10096-011-1407-7


16. Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, et al. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases [published correction appears in Am J Respir Crit Care Med. 2007 Apr 1;175(7):744-5. Dosage error in article text]. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):367-416. https://doi.org/10.1164/rccm.200604-571ST


17. Kurashima A, Morimoto K, Horibe M, Hoshino Y, Shiraishi Y, Kudoh S. A method for visual scoring of pulmonary Mycobacterium avium complex disease: “NICE scoring system”. J Mycobac Dis. 2013;3:127. https://doi.org/10.4172/2161-1068.1000127


18. Kim SJ, Park J, Lee H, Lee YJ, Park JS, Cho YJ, et al. Risk factors for deterioration of nodular bronchiectatic Mycobacterium avium complex lung disease. Int J Tuberc Lung Dis. 2014;18(6):730-736. https://doi.org/10.5588/ijtld.13.0792


19. Pan SW, Shu CC, Feng JY, Wang JY, Chan YJ, Yu CJ, et al. Microbiological Persistence in Patients With Mycobacterium avium Complex Lung Disease: The Predictors and the Impact on Radiographic Progression. Clin Infect Dis. 2017;65(6):927-934. https://doi.org/10.1093/cid/cix479


20. Gochi M, Takayanagi N, Kanauchi T, Ishiguro T, Yanagisawa T, Sugita Y. Retrospective study of the predictors of mortality and radiographic deterioration in 782 patients with nodular/bronchiectatic Mycobacterium avium complex lung disease. BMJ Open. 2015;5(8):e008058. http://doi:10.1136/bmjopen-2015-008058


21. Yamakawa H, Takayanagi N, Miyahara Y, Ishiguro T, Kanauchi T, Hoshi T, et al. Prognostic factors and radiographic outcomes of nontuberculous mycobacterial lung disease in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2013;40(8):1307-1315. http://doi: 10.3899/jrheum.121347


22. Cancer Information Service. National Cancer Center, Japan [homepage on the Internet]. National Cancer Center; c2014 [cited 2020 Feb 28].. Cancer Registry and Statistics. Available from: https://ganjoho.jp/reg_stat/statistics/stat/summary.html


23. Macacu A, Autier P, Boniol M, Boyle P. Active and passive smoking and risk of breast cancer: a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2015;154(2):213-224. https://doi.org/10.1007/s10549-015-3628-4


24. Vučičević Boras V, Fučić A, Baranović S, Blivajs I, Milenović M, Bišof V, et al. Environmental and behavioural head and neck cancer risk factors. Cent Eur J Public Health. 2019;27(2):106-109. https://doi.org/10.21101/cejph.a5565


25. Takenaka S, Ogura T, Oshima H, Izumi K, Hirata A, Ito H, et al. Development and exacerbation of pulmonary nontuberculous mycobacterial infection in patients with systemic autoimmune rheumatic diseases. Mod Rheumatol. 2020;30(3):558-563. https://doi.org/10.1080/14397595.2019.1619220


26. Kim HR, Hwang SS, Ro YK, Jeon CH, Ha DY, Park SJ, et al. Solid-organ malignancy as a risk factor for tuberculosis. Respirology. 2008;13(3):413-419. https://doi.org/10.1111/j.1440-1843.2008.01282.x


27. Jacobs RE, Gu P, Chachoua A. Reactivation of pulmonary tuberculosis during cancer treatment. Int J Mycobacteriol. 2015;4(4):337-340. https://doi.org/10.1016/j.ijmyco.2015.05.015


28. Pulmonary disease caused by Mycobacterium avium-intracellulare in HIV-negative patients: five-year follow-up of patients receiving standardised treatment. Int J Tuberc Lung Dis. 2002;6(7):628-634.


29. Diel R, Lipman M, Hoefsloot W. High mortality in patients with Mycobacterium avium complex lung disease: a systematic review. BMC Infect Dis. 2018;18(1):206.  https://doi.org/10.1186/s12879-018-3113-x


30. Fleshner M, Olivier KN, Shaw PA, Adjemian J, Strollo S, Claypool RJ, et al. Mortality among patients with pulmonary non-tuberculous mycobacteria disease. Int J Tuberc Lung Dis. 2016;20(5):582-587. https://doi.org/10.5588/ijtld.15.0807


31. Noguchi S, Yatera K, Yamasaki K, Kawanami T, Takahashi T, Shimabukuro I, et al. A Case of Rapid Exacerbation of Pulmonary Mycobacterium Avium Complex Infection Mimicking Pulmonary Aspergillosis. J UOEH. 2015;37(3):177-183. https://doi.org/10.7888/juoeh.37.177


32. Okubo H, Iwamoto M, Yoshio T, Okazaki H, Kato T, Bandoh M, et al. Rapidly aggravated Mycobacterium avium infection in a patient with rheumatoid arthritis treated with infliximab. Mod Rheumatol. 2005;15(1):62-64. https://doi.org/ 10.1007/s10165-004-0360-z