ABSTRACT

Objective: To identify factors predictive of mortality in patients admitted to the ICU with tuberculosis (TB)/HIV coinfection in the Manaus, Amazon Region. Methods: This was a retrospective cohort study of TB/HIV coinfected patients over 18 years of age who were admitted to an ICU in the city of Manaus, Brazil, between January of 2011 and December of 2014. Sociodemographic, clinical, and laboratory variables were assessed. To identify factors predictive of mortality, we employed a Cox proportional hazards model. Results: During the study period, 120 patients with TB/HIV coinfection were admitted to the ICU. The mean age was 37.0 ± 11.7 years. Of the 120 patients evaluated, 94 (78.3%) died and 62 (66.0%) of those deaths having occurred within the first week after admission. Data on invasive mechanical ventilation (IMV) and ARDS were available for 86 and 67 patients, respectively Of those 86, 75 (87.2%) underwent IMV, and, of those 67, 48 (71.6%) presented with ARDS. The factors found to be independently associated with mortality were IMV (p = 0.002), hypoalbuminemia (p = 0.013), and CD4 count < 200 cells/mm3 (p = 0.002). Conclusions: A high early mortality rate was observed among TB/HIV coinfected ICU patients. The factors predictive of mortality in this population were IMV, hypoalbuminemia, and severe immunosuppression.

Keywords: Mycobacterium tuberculosis; Critical care; Respiration, artificial; Acquired immunodeficiency syndrome.

RESUMO

Objetivo: Identificar fatores preditores de mortalidade em pacientes da UTI coinfectados por tuberculose (TB)/HIV em Manaus (AM). Métodos: Estudo retrospectivo de coorte com pacientes coinfectados por TB/HIV, com mais de 18 anos de idade e admitidos na UTI entre janeiro de 2011 e dezembro de 2014. Foram avaliadas variáveis sociodemográficas, clínicas e laboratoriais. Para identificar fatores preditores de mortalidade, foi empregado um modelo de riscos proporcionais de Cox. Resultados: Durante o período estudado, 120 pacientes com coinfecção por TB/HIV foram admitidos na UTI. A média de idade foi de 37,0 ± 11,7 anos. Dos 120 pacientes avaliados, 94 (78,3%) morreram; dos 94 óbitos, 62 (66,0%) ocorreram na primeira semana após a admissão. Havia dados sobre ventilação mecânica invasiva (VMI) e SARA referentes a 86 e 67 pacientes, respectivamente. Dos 86, 75 (87,2%) foram submetidos a VMI, e, dos 67, 48 (71,6%) apresentaram SARA. Os fatores que se relacionaram independentemente com a mortalidade foram VMI (p = 0,002), hipoalbuminemia (p = 0,013) e contagem de CD4 < 200 células/mm3 (p = 0,002). Conclusões: Elevada mortalidade precoce foi observada em pacientes com coinfecção por TB/HIV admitidos na UTI. Os fatores preditores de mortalidade nessa população foram VMI, hipoalbuminemia e imunodepressão grave.

Palavras-chave: Mycobacterium tuberculosis; Cuidados críticos; Respiração artificial; Síndrome de imunodeficiência adquirida.

INTRODUÇÃO

Entre as doenças transmissíveis, a tuberculose (TB) é a principal causa de morte em todo o mundo. Em 2015, houve cerca de 10,4 milhões de novos casos de TB e 1,8 milhões de mortes em todo o mundo, das quais 400.000 ocorreram entre indivíduos infectados pelo HIV. (1) A incidência relatada de TB no Brasil em 2016 foi de 32,4 casos por 100.000 habitantes, com 2,2 mortes por TB por 100.000 habitantes em 2015. Dos 66.796 novos casos de TB no Brasil em 2015, 6,8% foram casos de coinfecção por TB/HIV. Em 2016, a maior incidência de TB no Brasil ocorreu no estado do Amazonas, com 67,2 casos por 100.000 habitantes e uma taxa de mortalidade de 3,2 por 100.000 habitantes. Na cidade de Manaus, que é a capital do estado do Amazonas e onde se concentra 50% da população do estado, houve 93,2 casos por 100.000 habitantes e 3,5 mortes por 100.000 habitantes em 2016.(2)

Estudos anteriores mostraram que as chances de apresentar infecção tuberculosa e, em seguida, doença ativa são 30 vezes maiores em indivíduos infectados pelo HIV que naqueles sem o vírus, o qual aumenta até 20 vezes o risco de reativação de TB latente.(3) Em indivíduos coinfectados por TB/HIV, o vírus enfraquece a resposta imune do hospedeiro à Mycobacterium tuberculosis (Mtb), o que resulta em progressão mais grave.(4)

Em virtude da imunodepressão, a TB é frequentemente paucibacilar em indivíduos infectados pelo HIV, o que significa que muitas vezes há demora no diagnóstico e tratamento.(5) A admissão na UTI é necessária em 1-3% dos casos; em 1,5%, é necessário realizar ventilação mecânica invasiva (VMI).(6) Pacientes coinfectados por TB e HIV geralmente apresentam lesões pulmonares com shunt intrapulmonar e insuficiência respiratória hipoxêmica.(7)

As taxas de letalidade são notoriamente altas em pacientes coinfectados por TB/HIV; elas variam de 22,4% a 67%.(6,8-21) Em pacientes coinfectados por TB e HIV, a morte está relacionada com o seguinte: VMI; TB miliar (isto é, disseminada); terapia renal substitutiva; uso de drogas vasoativas; pontuação baixa na Escala de Coma de Glasgow; pontuação alta no Simplified Acute Physiology Score II; pontuação alta no Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II (APACHE II); pontuação alta no Sequential Organ Failure Assessment; linfopenia; infecção concomitante por micobactérias não tuberculosas; falência de órgãos; sepse e hipoalbuminemia.(8,11-13,16,18-21)

Apenas alguns estudos avaliaram as taxas de letalidade em pacientes com TB grave,(6,10,12,15,17-21) a maioria com amostra pequena (< 100 pacientes) e desenho retrospectivo. Estudos prospectivos foram realizados para investigar pacientes da UTI com TB (n = 83, 44 dos quais estavam coinfectados pelo HIV)(12) ou predizer a sobrevida em pacientes infectados pelo HIV (n = 125, 58 dos quais estavam coinfectados por TB).(19) Faltam estudos que investiguem pacientes da UTI com coinfecção grave por TB/HIV. Em um estudo retrospectivo com uma amostra pequena (de 12 pacientes), foi relatada uma mortalidade de 58,3%.(15)

Desde 2004, foram adotadas estratégias para minimizar o impacto da coinfecção por TB/HIV e melhorar o tratamento de pacientes coinfectados por TB/HIV, tais como melhor integração entre programas de TB e HIV e terapia antirretroviral precoce para reduzir a carga viral em pacientes com diagnóstico presuntivo de TB.(22) O objetivo do presente estudo foi descrever as características clínicas de uma grande coorte de pacientes com coinfecção grave por TB/HIV internados na UTI de um hospital de referência em Manaus (AM), bem como identificar fatores preditores de mortalidade nessa população.

MÉTODOS

Trata-se de um estudo retrospectivo de coorte com pacientes coinfectados por TB/HIV e internados na UTI de um hospital de referência para o tratamento de doenças infecciosas em Manaus (AM) entre janeiro de 2011 e dezembro de 2014. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da instituição em agosto de 2014 (Protocolo n. CAAE 34073314.3.0000.0005).

Pacientes com HIV com idade ≥ 18 anos e diagnóstico de TB foram incluídos no estudo. O diagnóstico de TB ativa baseou-se na presença de pelo menos dois dos seguintes itens(11): a) dois esfregaços de escarro com resultado positivo para BAAR; b) uma cultura com resultado positivo para Mtb; c) radiografia de tórax com achados que sugerissem a presença de TB; d) achados histopatológicos post-mortem de granuloma tuberculoso, necrose caseosa ou BAAR. A definição de SARA foi baixa relação PaO2/FiO2, aparecimento recente de infiltrados pulmonares bilaterais e ausência de evidências clínicas de hipertensão atrial esquerda.(23)

Todos os pacientes com HIV incluídos no presente estudo apresentavam infecção por HIV confirmada sorologicamente, em conformidade com os critérios estabelecidos pelo Ministério da Saúde.(24) A qualidade do laboratório de microbiologia no qual os testes foram realizados é controlada dentro do esquema de garantia de qualidade externa da Organização Mundial da Saúde (OMS).

Os pacientes que habitualmente fumavam cigarros foram considerados fumantes independentemente do número de cigarros fumados por dia. A definição de alcoolismo foi o consumo de ≥ 60 g de álcool puro em pelo menos uma única ocasião no mínimo mensalmente, em conformidade com os critérios da OMS.(25) A definição de uso de drogas foi o uso de ecstasy, cocaína, heroína e/ou maconha nos últimos 12 meses.

Os dados sociodemográficos e clínicos foram extraídos dos prontuários médicos eletrônicos dos pacientes participantes. Os dados laboratoriais referentes aos resultados do teste Xpert MTB/RIF, da baciloscopia, da cultura de Mtb e da autópsia foram extraídos do banco de dados do laboratório. Todas as radiografias de tórax foram avaliadas por meio do programa de imagem digital IMPAX, versão 1.0 build 1.0389 (Agfa HealthCare, Mortsel, Bélgica) e analisadas pelo mesmo radiologista, que desconhecia os desfechos clínicos.

Foram analisados idade, sexo, tabagismo, uso de álcool, uso de drogas ilícitas, febre, tosse, perda de peso, diarreia, dispneia, infecções oportunistas e comorbidades. Foram também analisados o tempo até o início do tratamento da TB, o esquema terapêutico, a terapia antirretroviral, o tempo até a alta da UTI e o desfecho clínico da UTI (alta para a enfermaria ou morte).

A pontuação obtida na Escala de Coma de Glasgow e no APACHE II foi usada para avaliar o nível de consciência e o prognóstico na UTI. Os parâmetros laboratoriais foram os níveis de hemoglobina, a contagem de leucócitos, a contagem de linfócitos, a contagem de plaquetas, os níveis de albumina e a contagem de células CD4.

Os pacientes foram tratados de acordo com as diretrizes da OMS que recomendam pelo menos 6 meses de rifampicina/isoniazida/pirazinamida/etambutol para todas as formas clínicas de TB se o paciente nunca foi submetido a tratamento ou foi submetido a até 30 dias de tratamento. Em indivíduos com HIV/AIDS e TB ativa, a terapia antirretroviral deve ser iniciada 2-8 semanas após o início do tratamento da TB.(26,27)

Os dados sobre as variáveis do estudo foram transferidos para uma planilha e analisados por meio do programa Stata, versão 9.0 (StataCorp LP, College Station, TX, EUA) e do programa IBM SPSS Statistics, versão 21.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, EUA). Os dados foram expressos em forma de média ± desvio-padrão ou mediana (intervalo interquartil). A normalidade foi avaliada por meio do teste de Kolmogorov-Smirnov. A sobrevida dos pacientes foi analisada pelo método de Kaplan-Meier e pelo teste de log-rank. As variáveis com valores de p ≤ 0,20 na análise univariada foram incluídas em um modelo de riscos proporcionais de Cox ajustado pela idade e pelo sexo para análise da sobrevida. O intervalo de confiança foi de 95%, e valores de p < 0,05 foram considerados significativos.

RESULTADOS

Entre janeiro de 2011 e dezembro de 2014, 858 pacientes foram admitidos na UTI. Destes, 141 (16,4%) receberam diagnóstico de TB; 131 (92,9%) estavam coinfectados pelo HIV. Foram incluídos no estudo 120 pacientes, os quais foram analisados minuciosamente.

A média de idade dos pacientes foi de 37,0 ± 11,7 anos, e 70,0% eram do sexo masculino. Consumo de álcool, tabagismo e uso de drogas ilícitas foram identificados em 48,9%, 36,7% e 25,4%, respectivamente. Como se pode observar na Tabela 1, os sinais e sintomas mais comumente relatados foram perda de peso (em 94,1%), dispneia (em 86,4%) e tosse (em 82,9%).

Do total de pacientes, 47,0% apresentaram TB pulmonar e 39,0% apresentaram TB disseminada. O principal motivo da admissão na UTI foi insuficiência respiratória aguda (em 80,0%). Havia dados sobre VMI e SARA referentes a 86 e 67 pacientes, respectivamente. Dos 86, 75 (87,2%) foram submetidos a VMI, e, dos 67, 48 (71,6%) apresentaram SARA. A mediana da pontuação obtida no APACHE II foi de 18 (intervalo interquartil: 5-35). Foram encontradas comorbidades em 83 (69,2%) dos 120 pacientes avaliados: neurotoxoplasmose, em 21,7%; pneumocistose, em 15,8%; insuficiência renal aguda, em 13,3%; pneumonia, em 10,8%; histoplasmose, em 7,5%.

Oitenta pacientes foram submetidos a exame bacteriológico para a detecção de TB. Destes, 16 (13,3%) apresentaram esfregaços com resultado positivo/culturas com resultado positivo e 8 (6,6%) apresentaram esfregaços com resultado negativo/culturas com resultado positivo. Dos 99 pacientes submetidos a radiografia ou TC de tórax, 26 apresentaram achados que sugeriam a presença de TB. Em 5 dos 10 pacientes submetidos a autópsia, os achados foram consistentes com TB.

A mediana do tempo de permanência na UTI foi de 5 dias (intervalo interquartil: 3-10,5 dias). Havia informações referentes ao início do tratamento da TB em 107 pacientes. Destes, 90 (84,1%) já estavam recebendo tratamento anti-TB antes da admissão na UTI (há pelo menos 1 mês em 33,6%). Dos 120 pacientes avaliados, 94 (78,3%) morreram. Das 94 mortes, 62 (66,0%) ocorreram na primeira semana após a admissão.

Na análise univariada, a mortalidade apresentou relação com o uso de drogas ilícitas, diarreia, baixa contagem de CD4, hipoalbuminemia e VMI (Tabela 1). Como se pode observar na Figura 1, o método de Kaplan-Meier e o teste de log-rank mostraram que a mortalidade apresentou relação com baixa contagem de CD4 (p = 0,008), hipoalbuminemia (p = 0,001) e VMI (p < 0,001).
 



Todas as variáveis que apresentaram p ≤ 0,20 na análise univariada foram incluídas em um modelo de riscos proporcionais de Cox ajustado pela idade e pelo sexo. Os fatores que se relacionaram independentemente com a mortalidade foram VMI [razão de risco (RR) = 0,10; IC95%: 0,02-0,45; p = 0,002], hipoalbuminemia (RR = 0,47; IC95%: 0,26-0,85; p = 0,013) e baixa contagem de CD4 (< 200 células/mm3; RR = 0,26; IC95%: 0,08-0,87; p = 0,02; Tabela 1).
 




DISCUSSÃO

O objetivo do presente estudo foi descrever as características clínicas de uma grande coorte de indivíduos com coinfecção grave por TB/HIV internados na UTI de um hospital de referência na Amazônia brasileira, bem como identificar fatores preditores de mortalidade nessa população. Observamos uma taxa de mortalidade de 78,3% na população estudada; a maioria das mortes ocorreu na primeira semana após a admissão. Os fatores que se relacionaram independentemente com a mortalidade foram VMI, hipoalbuminemia e baixa contagem de CD4.

A taxa de letalidade observada em nossa coorte foi maior que as relatadas por Balkema et al. (57%) (12) e Silva et al. (65%)(6) na África do Sul e no Brasil, respectivamente, e maiores que as relatadas por Zahar et al. (26,7%),(18) Lanoix et al. (28%)(17) e Valade et al. (42%)(10) na França. No entanto, nenhuma dessas coortes foi projetada para estudar pacientes da UTI coinfectados por TB/HIV; tais pacientes foram avaliados principalmente em uma subanálise de estudos maiores. Além disso, como mencionado anteriormente, a TB é geralmente paucibacilar em indivíduos infectados pelo HIV, e o diagnóstico continua sendo um desafio. Dos 120 pacientes de nossa amostra, apenas 24 (20,0%) receberam diagnóstico microbiológico de TB. Portanto, a taxa de letalidade encontrada no presente estudo pode ser atribuída, pelo menos em parte, à histoplasmose e outras doenças fúngicas (geralmente subdiagnosticadas), bem como a doenças não infecciosas que simulam a TB. Também é importante notar que 89,0% desses pacientes estavam recebendo tratamento. É possível que alguns pacientes tenham sido diagnosticados com atraso, o que significa que houve atraso no tratamento também. Dada a gravidade das condições clínicas, é possível que as doses dos tuberculostáticos usados tenham sido menores que o necessário e/ou que a adesão tenha sido subótima. Portanto, a estratégia de tratamento diretamente observado deveria ser revista.

No Brasil, 25% dos pacientes apresentam baixa contagem de CD4 no momento do diagnóstico de infecção por HIV.(28) No estado do Amazonas, cerca de 30% dos pacientes apresentam média de contagem de 282 células/mm3 no momento do diagnóstico.(28) A maioria (79,0%) das mortes entre os pacientes incluídos no presente estudo ocorreu naqueles com contagem de CD4 < 200 células/mm3 no momento da admissão na UTI, um achado que é consistente com os de outros estudos.(12,29) Isso provavelmente ocorreu em virtude do atraso no diagnóstico do HIV e da AIDS avançada. Em indivíduos muito imunodeprimidos que necessitam de cuidados intensivos, é melhor "bater logo e com força" com agentes bactericidas ativos a fim de parar a progressão da TB e economizar tempo na UTI. Outra questão que merece ser investigada a fundo é se há necessidade de aguardar 2 semanas antes de iniciar a terapia antirretroviral ou se a terapia antirretroviral deve ser iniciada mais cedo. Em pacientes infectados pelo HIV, sabe-se que uma contagem baixa de CD4 está relacionada com admissão precoce na UTI e aumento das taxas de letalidade.(30,31)

Belperio & Rhew relataram a prevalência e os desfechos da anemia em indivíduos infectados pelo HIV,(32) nos quais a anemia é comumente causada por TB disseminada.(33) Embora níveis baixos de hemoglobina sejam comuns em pacientes infectados pelo HIV e tenham sido previamente descritos como um importante preditor de mortalidade nesses pacientes,(32) não observamos nenhuma relação entre anemia e mortalidade em nossa coorte. No entanto, a anemia é um sinal comum de TB e infecção por HIV; ela é observada não só na UTI, em pacientes em estado crítico, mas também no ambulatório, em pacientes recentemente diagnosticados. Portanto, é possível que não tenha nenhum impacto no prognóstico de pacientes na UTI.(33)

No presente estudo, a insuficiência respiratória aguda foi o principal motivo de admissão na UTI (em 80,0% dos pacientes) e uma variável que se relacionou com altas taxas de mortalidade em nossos pacientes. Esses resultados são semelhantes aos de estudos em que foram analisados pacientes submetidos a VMI.(6,12,13)

Dentre os possíveis fatores responsáveis pelas baixas taxas de confirmação bacteriológica estão a falta de esquemas de garantia de qualidade(34) e a abordagem empírica do tratamento da TB na UTI. A qualidade diagnóstica subótima pode dificultar o diagnóstico diferencial também. No presente estudo, a taxa de confirmação bacteriológica em pacientes com altas taxas de letalidade foi baixa (isto é, 27,5%). Apesar das evidências de aumento da mortalidade em pacientes sem confirmação microbiológica por causa da imunodepressão relacionada com o HIV,(35) não houve diferenças significativas entre casos de TB com e sem confirmação microbiológica quanto às taxas de mortalidade no presente estudo.

Poucos estudos examinaram a adequação do tratamento e a adesão dos pacientes.(5) É interessante notar que, embora 75.0% de nossos pacientes tenham iniciado o tratamento da TB antes da admissão na UTI, a média de tempo decorrido da admissão até o tratamento na maioria dos estudos é de 1,6-5 dias. (9,10,12) A alta prevalência de coinfecção por TB/HIV no Brasil leva os profissionais de saúde a seu limite. Há atualmente poucos esquemas de terapia antirretroviral que podem ser prescritos com tuberculostáticos; novos esquemas baseados em diferentes medicamentos poderiam facilitar a associação medicamentosa no futuro.

Pacientes internados na UTI com TB grave são um grande desafio no que tange ao diagnóstico de TB (confirmação microbiológica da TB) e ao tratamento da TB (má absorção de tuberculostáticos; disfunção orgânica e deterioração aparente da TB durante o tratamento adequado, isto é, reações paradoxais).(7) O possível papel da má absorção de tuberculostáticos em casos graves e a possível utilidade do monitoramento de medicamentos terapêuticos ainda não foram bem estudados e merecem mais atenção.(36,37) Pelo que sabemos, este é o primeiro estudo a avaliar pacientes da UTI coinfectados por TB/HIV na região amazônica, e é o maior estudo desse tipo. As informações a respeito de como melhorar o tratamento da coinfecção por TB/HIV na UTI ainda carecem de comprovação científica, e questões importantes (tais como dúvidas a respeito da classificação da gravidade, escores de mortalidade, populações vulneráveis e tratamento eficaz) ainda não foram resolvidas.

Nosso estudo tem várias limitações. Em primeiro lugar, todos os dados foram obtidos retrospectivamente, por meio da análise dos prontuários médicos dos pacientes, e provavelmente não estavam tão completos ou precisos como o são os dados coletados prospectivamente. Em segundo lugar, embora nossa coorte seja a maior amostra disponível de pacientes da UTI coinfectados por TB/HIV, seu poder era muito baixo para permitir que se realizassem subanálises. Apesar dessas limitações, nossos resultados têm implicações importantes para áreas demográficas e situações clínicas semelhantes às nossas. Além disso, nosso estudo propõe questões sobre como abordar pacientes coinfectados por TB/HIV e como prever seu prognóstico enquanto se realizam intervenções oportunas.

A alta taxa de mortalidade observada no presente estudo mostra o quão difícil é administrar a TB na UTI. Intervenções pré-UTI (tais como diagnóstico precoce e tratamento eficaz) podem ter grande impacto na mortalidade da TB/HIV na UTI, além de melhorar a qualidade do controle da TB.

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