ABSTRACT

Cystic fibrosis (CF) is an autosomal recessive genetic disorder characterized by dysfunction of the CFTR gene. It is a multisystem disease that most often affects White individuals. In recent decades, various advances in the diagnosis and treatment of CF have drastically changed the scenario, resulting in a significant increase in survival and quality of life. In Brazil, the current neonatal screening program for CF has broad coverage, and most of the Brazilian states have referral centers for the follow-up of individuals with the disease. Previously, CF was limited to the pediatric age group. However, an increase in the number of adult CF patients has been observed, because of the greater number of individuals being diagnosed with atypical forms (with milder phenotypic expression) and because of the increase in life expectancy provided by the new treatments. However, there is still great heterogeneity among the different regions of Brazil in terms of the access of CF patients to diagnostic and therapeutic methods. The objective of these guidelines was to aggregate the main scientific evidence to guide the management of these patients. A group of 18 CF specialists devised 82 relevant clinical questions, divided into five categories: characteristics of a referral center; diagnosis; treatment of respiratory disease; gastrointestinal and nutritional treatment; and other aspects. Various professionals working in the area of CF in Brazil were invited to answer the questions devised by the coordinators. We used the PubMed database to search the available literature based on keywords, in order to find the best answers to these questions.

Keywords: Cystic fibrosis/diagnosis; Cystic fibrosis/therapy; Cystic fibrosis/complications; Practice guideline.

RESUMO

A fibrose cística (FC) é uma doença genética autossômica recessiva caracterizada pela disfunção do gene CFTR. Trata-se de uma doença multissistêmica que ocorre mais frequentemente em populações descendentes de caucasianos. Nas últimas décadas, diversos avanços no diagnóstico e tratamento da FC mudaram drasticamente o cenário dessa doença, com aumento expressivo da sobrevida e qualidade de vida. Atualmente, o Brasil dispõe de um programa de ampla cobertura para a triagem neonatal de FC e centros de referência distribuídos na maior parte desses estados para seguimento dos indivíduos. Antigamente confinada à faixa etária pediátrica, tem-se observado um aumento de pacientes adultos com FC tanto pelo maior número de diagnósticos de formas atípicas, de expressão fenotípica mais leve, assim como pelo aumento da expectativa de vida com os novos tratamentos. Entretanto, ainda se observa uma grande heterogeneidade no acesso aos métodos diagnósticos e terapêuticos para FC entre as diferentes regiões brasileiras. O objetivo dessas diretrizes foi reunir as principais evidências científicas que norteiam o manejo desses pacientes. Um grupo de 18 especialistas em FC elaborou 82 perguntas clínicas relevantes que foram divididas em cinco categorias: características de um centro de referência; diagnóstico; tratamento da doença respiratória; tratamento gastrointestinal e nutricional; e outros aspectos. Diversos profissionais brasileiros atuantes na área da FC foram convidados a responder as perguntas formuladas pelos coordenadores. A literatura disponível foi pesquisada na base de dados PubMed com palavras-chave, buscando-se as melhores respostas às perguntas dos autores.

Palavras-chave: Fibrose cística/diagnóstico; Fibrose cística/terapia; Fibrose cística/complicações; Guia de prática clínica.

INTRODUÇÃO



A fibrose cística é uma doença genética autossômica recessiva caracterizada pela disfunção do gene cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), que codifica uma proteína reguladora de condutância transmembrana de cloro. Trata-se de uma doença multissistêmica mais frequente em populações descendentes de caucasianos. No Brasil, estima-se que a incidência de fibrose cística seja de 1:7.576 nascidos vivos; porém, apresenta diferenças regionais, com valores mais elevados nos estados da região Sul.(1)



Nas últimas décadas, diversos avanços no diagnóstico e tratamento da fibrose cística mudaram drasticamente o cenário dessa doença, com aumento expressivo da sobrevida e ganho em qualidade de vida. Atualmente, o Brasil dispõe de um programa de ampla cobertura para a triagem neonatal dessa doença e centros de referência distribuídos na maior parte dos estados para o seguimento desses indivíduos. Antigamente confinada à faixa etária pediátrica, tem-se observado um aumento de pacientes adultos com fibrose cística tanto pelo maior número de diagnósticos de formas atípicas de expressão fenotípica mais leve, assim como pelo aumento da expectativa de vida com os novos tratamentos.(2-4) Entretanto, ainda se observa uma grande heterogeneidade no acesso aos métodos diagnósticos e terapêuticos para pacientes com fibrose cística entre as diferentes regiões brasileiras. O objetivo da presente publicação foi reunir as principais evidências científicas que norteiam o manejo de pacientes com fibrose cística, compiladas pelos principais profissionais de saúde envolvidos na atenção a essa doença no Brasil.



MÉTODOS



Um grupo de 18 especialistas em fibrose cística (coordenadores) elaborou 82 perguntas clínicas relevantes, que foram divididas em cinco categorias: características de um centro de referência; diagnóstico; tratamento da doença respiratória; tratamento gastrointestinal e nutricional; e outros aspectos. Diversos profissionais brasileiros atuantes na área da fibrose cística foram convidados a responder às perguntas formuladas pelos coordenadores das diretrizes. A literatura disponível foi pesquisada na base de dados PubMed através de palavras-chave, buscando-se as melhores respostas às perguntas dos autores. Também se buscou referências manualmente, em livros ou artigos.



Foram utilizadas as orientações do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine para classificar o melhor nível de evidência para as perguntas referentes aos capítulos de tratamento. As orientações compreendem uma classificação dos estudos em níveis de evidência, que podem variar de "1" a "5", sendo que "1" equivale ao maior nível de evidência e "5", ao menor. A classificação foi simplificada em 2011 para facilitar sua aplicação clínica. O Quadro 1A (apêndice on-line no JBP - http://jornaldepneumologia.com.br/detalhe_anexo.asp?id=51) fornece maiores detalhes sobre a classificação atual de Oxford.

 






No total, 2.352 publicações foram rastreadas através da estratégia de busca por palavras-chave, pesquisas manuais e sugestões de referências dos autores. Um total de 243 artigos foi selecionado para o presente documento.



A primeira versão do texto foi redigida entre março e agosto de 2016. Os coordenadores de cada área ficaram responsáveis pela validação da classificação das evidências. Nos casos controversos, as perguntas foram levadas para uma reunião presencial de consenso dos coordenadores, no dia 24 de setembro de 2016. A versão final foi revisada pelos coordenadores nacionais (os dois primeiros autores) e encaminhada ao editor do JBP em fevereiro de 2017.



CARACTERÍSTICAS DE UM CENTRO DE REFERÊNCIA



Qual é a importância do centro de referência no cuidado de pacientes com fibrose cística?



A complexidade da fibrose cística e as peculiaridades do seu tratamento resultam na necessidade de centros de tratamento especializados.(5) Existem evidências de que o tratamento em centros de referência especializados, que dispõem de uma equipe multidisciplinar, resulta em melhores resultados clínicos, com impacto no prognóstico.(6,7)



O que são serviço de referência e centro de referência?



Considera-se centro de referência aquele que atende a pelo menos 50 pacientes regularmente. Deve ter estrutura para atender às necessidades referentes a diagnóstico, seguimento e tratamento.



Serviço de referência é aquele que assiste menos de 50 pacientes, podendo ter estrutura de menor complexidade. Os serviços devem estar vinculados a um centro de referência para educação continuada e eventuais complementações de suas necessidades.(5)



Qual é a importância de uma equipe multidisciplinar? Como seria sua composição?



A fibrose cística, por suas peculiaridades de acometimento multissistêmico e crônico, exige um modelo de atendimento multidisciplinar.(5) O atendimento realizado por uma equipe multidisciplinar possibilita tratamentos mais abrangentes e eficazes, resultando em aumento da expectativa de vida dos pacientes. (5,8,9) Uma equipe multidisciplinar mínima para o atendimento a pacientes com fibrose cística deve conter os seguintes profissionais: pediatras (quando houver atendimento a crianças e adolescentes), pneumologistas, gastroenterologistas, fisioterapeutas, nutricionistas, enfermeiros, psicólogos, farmacêuticos e assistentes sociais.



Há diferenças entre centros para crianças e para adultos? Há vantagens no planejamento para essa transição?



Serviços pediátricos e de adultos de fibrose cística são bastante diferentes. Adultos têm o comando e as decisões dos seus cuidados. Centros pediátricos necessitam atender a demandas próprias da infância, tanto na estrutura como nos profissionais de saúde. Centros de adultos necessitam recursos para atender casos de maior complexidade (comorbidades e complicações distintas e mais frequentes, além de gravidez).(10)



A passagem do adolescente para um centro de adultos é desafiante, e há evidências de que programas de transição otimizam o processo da transferência para o centro de adultos.(11-15)



Como deve ser a infraestrutura dos centros de referência? Quais são os exames complementares básicos?



Os centros de referência devem ter equipes multidisciplinares e recursos para oferecer diagnósticos precisos e cuidado integral ao paciente com fibrose cística. Devem ser capazes de tratar ou dar encaminhamento para tratar todas as complicações da fibrose cística e atuar em articulação a outras unidades mais próximas da residência dos pacientes.(5,16) Os pacientes devem ter acesso ao centro ou a serviços de emergência vinculados ao mesmo 24 h/dia.(16)



Cada centro de referência deve dispor de ou garantir acesso a:



 Laboratório para a realização de exames confirmatórios do diagnóstico de fibrose cística: teste de suor e/ou análise de mutações do gene CFTR

 Laboratório de avaliação funcional pulmonar

 Laboratório de microbiologia, com experiência e recursos para a identificação de patógenos típicos na fibrose cística

 Serviço de radiologia com recurso de TC

 Laboratório de patologia clínica, com capacidade de realização dos exames de rotina, incluindo exames hematológicos, exames de função hepática e renal, sorologias e dosagens de proteínas, vitaminas e imunoglobulinas.



Qual é a importância da segregação microbiológica? Como ela deve ser feita?



Existem diversas evidências de que a transmissão de patógenos pode ocorrer entre indivíduos com fibrose cística, especialmente por meio de gotículas e contato. Pode envolver cepas virulentas, piorando a evolução da doença. Medidas de prevenção e controle de infecção têm sido efetivas para diminuir a transmissão de patógenos. A segregação dos pacientes deve ser realizada dentro e fora do ambiente hospitalar, a fim de prevenir a infecção cruzada. Os centros de fibrose cística devem oferecer estrutura adequada e ter uma política clara de prevenção e controle de infecções, como a separação de dias de atendimento para os pacientes ou uso de diferentes espaços de atendimento de acordo com a colonização desses.(5,17-19)



Qual é a importância do compromisso com a assistência, pesquisa e ensino?



O centro de fibrose cística deve estar comprometido com a participação ativa em pesquisa clínica e translacional, propiciando a participação dos pacientes em ensaios clínicos. Educação, pesquisa e contribuição para o registro de fibrose cística devem ser realizadas preferencialmente por todos os centros. Os diversos membros da equipe multidisciplinar devem ter um papel ativo nas atividades de pesquisa e educação. Essa atuação contribui para aumentar e disseminar o conhecimento especializado, que tem papel relevante para a qualificação da assistência.(5)



Quais são as vantagens da cooperação com associações de pais e pacientes com fibrose cística e com o Grupo Brasileiro de Estudos em Fibrose Cística?



As associações de pais e pacientes com fibrose cística têm por objetivo a defesa dos interesses desse grupo de indivíduos, o que inclui a divulgação da doença e melhorias no diagnóstico e tratamento, visando maior sobrevida, melhor qualidade de vida e inserção dos pacientes na sociedade.(5) Na América do Norte e na Europa, algumas delas têm ainda um importante papel no fomento e financiamento de pesquisas científicas e no registro de pacientes.





No Brasil, uma aproximação entre as associações de pais e pacientes e os profissionais de saúde atuantes na fibrose cística (hoje representados pelo Grupo Brasileiro em Estudos de Fibrose Cística) traria grandes vantagens para o panorama atual, como o auxílio à inclusão de todos os pacientes brasileiros no registro nacional (Registro Brasileiro de Fibrose Cística) e monitoramento da disponibilidade de medicamentos nos diversos Estados, além da soma de forças na submissão de uma nova portaria (mais abrangente) de atenção ao indivíduo com fibrose cística junto ao Governo Federal.



DIAGNÓSTICO



Como confirmar o diagnóstico de fibrose cística após triagem neonatal positiva?



O algoritmo de triagem neonatal para fibrose cística usado no Brasil baseia-se na quantificação dos níveis de tripsinogênio imunorreativo em duas dosagens, sendo a segunda feita em até 30 dias de vida. Frente a duas dosagens positivas, faz-se o teste do suor para a confirmação ou a exclusão da fibrose cística. A dosagem de cloreto por métodos quantitativos no suor ≥ 60 mmol/l, em duas amostras, confirma o diagnóstico. Alternativas para o diagnóstico são a identificação de duas mutações relacionadas à fibrose cística e os testes de função da proteína CFTR. A Figura 1 apresenta o fluxograma que resume como deve ser a condução dos casos com triagem neonatal positiva.(20,21)







A triagem neonatal positiva ou negativa confirma ou exclui o diagnóstico de fibrose cística?



Não. A triagem neonatal para fibrose cística identifica os recém-nascidos com risco de ter a doença, mas não confirma o diagnóstico. O índice de testes falso-positivos pelo algoritmo baseado na quantificação de tripsinogênio imunorreativo é bastante alto. Por outro lado, a triagem neonatal negativa não exclui o diagnóstico.(22,23)



Após a confirmação do diagnóstico de fibrose cística em pacientes com triagem neonatal positiva, quando o paciente deve ser encaminhado ao centro de referência de fibrose cística?



Imediatamente após o diagnóstico, pois a fibrose cística exige manejo multidisciplinar precoce, visando manter o estado nutricional normal e tratar as infecções respiratórias em tempo oportuno.(20,23)



Quais são as etapas envolvidas no teste do suor? Como assegurar a qualidade do teste do suor?



O Quadro 2A (apêndice on-line no JBP) sintetiza as etapas que devem ser seguidas na realização do teste do suor. A Tabela 1 indica os valores de referência.





 

 








 

 






Recomenda-se que laboratórios qualificados para a realização do teste do suor tenham controle de qualidade interno e externo e que realizem no mínimo 100 testes/ano (mínimo de 10 testes/ano por técnico). A quantidade de amostras com suor insuficiente não deve ultrapassar 5% do total coletado.(24-26)



Quais são os principais métodos quantitativos aprovados para a dosagem de cloreto no suor?



O Quadro 1 descreve os principais métodos para a dosagem de cloreto, que precisam ser validados no próprio laboratório antes do uso.(24,25)



Qual o papel do teste da condutividade do suor?



Apesar de o teste da condutividade do suor ter alta concordância com a concentração do cloreto no suor, ele ainda é considerado como um teste de triagem. (26) Recomenda-se que pacientes com resultado de condutividade igual ou acima de 50 mmol/l realizem um teste quantitativo. Esse teste tem como vantagens sua fácil execução e resultado imediato.(24,27,28)



Quais são os critérios mínimos para um laboratório realizar o estudo de mutações do gene CFTR?



 Certificação pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária

 Capacidade para realizar a extração do DNA por diferentes métodos e de diferentes amostras

 Aptidão para identificar a mutação F508del e outras com maior prevalência

 Disponibilidade de realizar a análise de painéis de mutações e/ou sequenciamento completo do gene CFTR, seja em sua unidade, seja com encaminhamento para outros laboratórios

 Capacidade de interpretar e reportar variantes patogênicas



Todos os pacientes com fibrose cística devem ser submetidos ao exame genético? Qual a importância de realizá-lo?



Sim, a identificação das mutações no gene CFTR tem implicações prognósticas e de planejamento familiar, permitindo o diagnóstico da fibrose cística (Quadro 2). Além disso, existem drogas que atuam em mutações específicas (corretores e potencializadores da proteína CFTR), sendo algumas aprovadas em diversos países e outras em desenvolvimento.(21,29-32)



Qual painel de mutações deve ser investigado?



A investigação das mutações no gene CFTR está descrita no Quadro 3.(31-35)





 

 






Quando indicar outros testes para a avaliação da função da CFTR?



Testes da função da CFTR são indicados quando o teste do suor e a análise genética são inconclusivos. Em essência, esses testes avaliam a função da proteína CFTR através da medida do transporte do cloreto. Atualmente, os testes da diferença de potencial nasal e da medida da corrente intestinal são internacionalmente padronizados. Outros testes promissores, como a avaliação da CFTR por evaporimetria e pela diferença de potencial das glândulas sudoríparas, estão sendo estudados.(36,37)



TRATAMENTO DA DOENÇA RESPIRATÓRIA



Quais amostras de secreções respiratórias são mais adequadas, como obtê-las, e qual é sua importância?



As amostras de secreções respiratórias são essenciais para o acompanhamento da infecção bacteriana crônica das vias aéreas nos pacientes com fibrose cística, assim como para a identificação de infecções oportunistas e como método de acompanhamento de intervenções terapêuticas. O escarro expectorado é o espécime de escolha. Para crianças não expectorantes, colher secreção faríngea após tosse induzida com swab (região tonsilar ou palato mole), aspirado de nasofaringe, secreção após inalação de solução salina hipertônica 5% ou lavado broncoalveolar. Essas amostras devem ser entregues ao laboratório imediatamente ou mantidas sob refrigeração por até 3 h.(38,39)

(Nível de evidência: 4)



Quando colher as amostras?



Nas consultas (com intervalo máximo de 3 meses), nas exacerbações e após o tratamento para a erradicação da infecção. Recomenda-se uma triagem anual para micobactérias e fungos para pacientes que expectoram ou para aqueles com evolução clínica desfavorável.(40)

(Nível de evidência: 5)



Quais são os métodos e meios de cultivo de rotina?



A cultura quantitativa deve ser realizada obrigatoriamente no lavado broncoalveolar. Os meios de cultura recomendados na rotina microbio-lógica da fibrose cística são os seguintes:



 Ágar sangue: universal para as rotinas microbiológicas

 Ágar manitol: seletivo para Staphylococcus aureus

 Ágar MacConkey: para bacilos gram-negativos (incluindo Pseudomonas aeruginosa, Achromobacter spp. e Stenotrophomonas spp.)

 Ágar seletivo para complexo Burkholderia cepacia

 Ágar chocolate para Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae

 Ágar Sabouraud suplementado com cloranfenicol ou gentamicina para fungos, incluindo Aspergillus spp.

 Meios de cultura líquidos, conforme automação disponível, e um meio sólido, como ágar Lowenstein-Jensen. Para micobactérias não-tuberculose, também se podem utilizar ágar sangue e Burkholderia cepacia selective agar, desde que esses meios sejam incubados por 14 dias.(39,41-45)

(Nível de evidência: 5)



Quais são os métodos de identificação bacteriana?



 Métodos fenotípicos: colônias típicas de S. aureus, P. aeruginosa e Stenotrophomonas maltophilia são facilmente reconhecidas e poucos testes são necessários

 Kits comerciais fenotípicos não automatizados: quando associados às características típicas, podem ser usados para S. aureus e alguns bacilos gram-negativos não fermentadores de glicose, como P. aeruginosa, S. maltophilia e Achromobacter spp., mas não são adequados para complexo B. cepacia, Burkholderia gladioli, Pandoraea spp. e Ralstonia spp.

 Métodos automatizados: não recomendados para a maioria dos bacilos gram-negativos não fermentadores de glicose

 Testes moleculares são recomendados para a caracterização de Achromobacter spp., complexo B. cepacia e os gêneros Ralsto-nia, Cupriavidus e Pandoraea

 Identificação por espectrometria de massa (matrix-assisted laser desorption/ionization, time-of-flight mass spectrometry, MALDI-TOF MS) representa uma alternativa rápida, mas apresenta limitações, especialmente para bacilos gram-negativos não fermen-tadores de glicose(42,43,46)

(Nível de evidência: 5 para todos os métodos, exceto MALDI-TOF MS para bacilos gram-negativos não fermentadores de glicose-nível de evidência: 2)



Qual é o papel dos testes de função pulmonar no manejo dos pacientes com fibrose cística?



A espirometria deve ser realizada a partir dos 5 anos de idade em toda visita clínica ou no mínimo duas vezes ao ano. Testes com e sem uso de broncodilatadores são recomendados. As técnicas de washout, com determinação do lung clearance index, têm uso crescente e promissor na identificação de doença pulmonar precoce.



Estudos têm mostrado que o VEF1 é fundamental para avaliar a evolução e o prognóstico na fibrose cística, assim como para a detecção precoce de exacerbações pulmonares agudas, correlacionando-se com a qualidade de vida. O FEF25-75% também deve ser valorizado, já que pode estar alterado mais precocemente. A pletismografia corporal total e a oscilometria podem complementar a avaliação funcional.(9,47-50)

(Nível de evidência: 5)



Quais exames de imagem devem ser feitos no paciente com fibrose cística? Com que frequência?



A radiografia de tórax é o método mais difundido para pacientes com fibrose cística e correlaciona-se com os testes de função pulmonar na detecção da progressão da doença.(51,52)



A TCAR de tórax apresenta melhor acurácia no diagnóstico e no seguimento de lesões pulmonares em todas as idades, incluindo crianças com função pulmonar normal.(53-55) Tal benefício é questionável em lactentes, e há obstáculos técnicos inerentes à faixa etária.(56) A ressonância magnética de tórax avançou nos últimos anos e pode se tornar uma opção futura por ser um método isento de radiação.(57)



Apesar de não existir consenso sobre a frequência da realização dos exames de imagem, recomenda-se uma radiografia de tórax anual. Sugere-se ainda realizar TCAR de tórax na presença de deterioração clínica, funcional ou radiológica. O seguimento periódico com TCAR de tórax pode ser indicado, com intervalos de 2 a 4 anos, de forma individualizada. Nos quadros de exacerbação pulmonar na fibrose cística, a radiografia e a TCAR de tórax podem ser utilizadas, sempre tendo em mente o uso da menor dose de radiação possível.(58,59)

(Nível de evidência: 2 para TCAR de tórax em todas as idades, exceto lactentes) (Nível de evidência: 5 para radiografia de tórax e ressonância magnética)





Qual é a importância dos nebulizadores no tratamento da doença pulmonar na fibrose cística?



O tratamento diário da doença pulmonar na fibrose cística inclui nebulizações de diversos medicamentos fundamentais na manutenção da saúde pulmonar, sendo essencial um sistema de inalação para todo paciente com fibrose cística.(60-62)

(Nível de evidência: 5)



Qual sistema de inalação deve ser usado para cada tipo de tratamento inalatório na fibrose cística?



A combinação da substância a ser inalada com o sistema de inalação é fundamental para garantir a eficácia do tratamento. Devido à grande variabilidade de dispositivos, é recomendada a utilização dos inaladores testados nos estudos clínicos das medicações.(63,64)

Os seguintes tipos são frequentemente utilizados para cada tratamento(64,65):



 Ultrassônicos: salina hipertônica

 A jato de ar: tobramicina, colistimetato, dornase alfa e salina hipertônica

 Membrana vibratória ativa: tobramicina, colistimetato, dornase alfa e aztreonam

 Membrana vibratória passiva com adaptação do padrão respiratório: tobramicina e colistimetato

(Nível de evidência: 2)



Quais são os cuidados com os dispositivos inalatórios e de fisioterapia?



Os dispositivos para o tratamento da doença pulmonar na fibrose cística incluem os nebulizadores e os equipamentos utilizados na fisioterapia respiratória para a remoção das secreções. A contaminação bacteriana dos nebulizadores dos pacientes com fibrose cística já foi descrita, e programas de educação para a limpeza e desinfecção desses dispositivos têm impacto nesse cenário. Recomenda-se a limpeza após cada uso e a desinfecção diária por fervura, uso de álcool 70-90%, álcool isopropílico ou peróxido de hidrogênio 3%.(17,66-69)

(Nível de evidência: 3)



Quais são as técnicas de fisioterapia respiratória indicadas no tratamento da doença pulmonar?



Técnicas de fisioterapia respiratória devem ser realizadas em todos os pacientes com fibrose cística a partir do diagnóstico, com frequência diária.(70) A fisioterapia respiratória apresenta benefícios clínicos comprovados quando comparada à ausência dessa intervenção; porém, sem evidência de superioridade de uma técnica sobre a outra. A preferência do paciente é um fator imprescindível para a adesão ao tratamento, mas o uso de dispositivos, como máscara de pressão expiratória positiva e máscara de pressão oscilatória positiva do tipo flutter®, shaker® e acapella®, é de grande utilidade e confere independência ao paciente.(71) O uso do dispositivo de oscilação de alta frequência de parede torácica, apesar de também conferir independência ao paciente, foi inferior ao uso da máscara de pressão expiratória positiva em um estudo recente.(72) A ventilação não invasiva pode ser utilizada como coadjuvante da terapia de desobstrução brônquica e em pacientes com doença avançada e insuficiência respiratória hipercápnica.(73-76)

(Nível de evidência: 2 para fisioterapia respiratória)

(Nível de evidência: 2 para a superioridade da máscara de pressão expiratória positiva vs. dispositivo de oscilação de parede torácica de alta frequência)

(Nível de evidência: 2 para ventilação não invasiva vs. sem ventilação não invasiva como adjuvante na doença avançada com hipercapnia)



Qual é o papel do exercício na fibrose cística?



O exercício (aeróbico e anaeróbico) pode auxiliar em desfechos funcionais e posturais, assim como na autoestima para esses pacientes. Recomenda-se frequência de 3-5 vezes por semana e duração de 20-30 min, com benefícios observados a partir de 6 semanas. Sua prática deve fazer parte das recomendações para os pacientes com fibrose cística, inclusive durante as internações. A atividade física não substitui a fisioterapia respiratória.(77-82)

(Nível de evidência: 2)



Quais são as indicações do uso de dornase alfa e qual é a sua posologia?



A dornase alfa inalatória tem eficácia comprovada na fibrose cística através de melhora da função pulmonar e da qualidade de vida, assim como da redução de exacerbações respiratórias.(83-89) É recomendada a partir de 6 anos de idade em pacientes com doença pulmonar desde seus estágios iniciais.(83,87,90) A dose recomendada é de 2,5 mg, uma vez ao dia, com nebulizador apropriado. A administração em dias alternados pode ser considerada nos pacientes estáveis(91,92) e duas vezes ao dia em pacientes graves. (102) Pode ser utilizada em qualquer horário, pelo menos 30 min antes da fisioterapia respiratória.(93,94)

(Nível de evidência: 1)



Quando usar dornase alfa em menores de 6 anos?



O uso de dornase alfa deve ser considerado nos pacientes mais jovens com sintomas respiratórios persistentes ou com evidências de doença pulmonar precoce (bronquiectasias, por exemplo).(40,95-97)

(Nível de evidência: 2)



Qual é o papel da salina hipertônica e do manitol? Quais são suas concentrações recomendadas?



A solução salina hipertônica e o manitol são substâncias mucocinéticas. Atuam como hidratantes da superfície das vias aéreas, como agentes osmóticos, alterando as propriedades reológicas do muco.



A solução salina hipertônica administrada duas vezes ao dia e na concentração de 7% reduz exacerbações respiratórias e promove melhoras na função pulmonar e na qualidade de vida. Estudos de longo prazo são necessários para a constatação de melhora sustentada. (87,98-100)



O manitol tem apresentação em pó seco para inalação, na dose de 400 mg, duas vezes ao dia. Seu uso está associado à redução do tempo de tratamento com nebulizações, melhora clínica e melhora da função pulmonar.(101-103) Sua utilização é segura e bem tolerada, mas deve ser precedida pela inalação de broncodilatadores, já que podem atuar como substâncias irritantes. Ambas são abordagens complementares ao tratamento com dornase alfa.

(Nível de evidência: 1 para salina hipertônica e para manitol)



Como deve ser o tratamento de erradicação da P. aeruginosa?



O tratamento de erradicação na infecção respiratória inicial (primeira ou precoce) por P. aeruginosa visa erradicar a bactéria e postergar a infecção crônica. Existem diversas estratégias terapêuticas, não havendo superioridade de uma em relação à outra. A estratégia mais recomendada é o uso da tobramicina inalatória, 300 mg, duas vezes ao dia, por 28 dias.(104-107) O colistimetato de sódio (1.000.000 a 2.000.000 UI, duas vezes ao dia) é uma alternativa com resultados consistentes, devendo ser associado a ciprofloxacina oral por 2-3 semanas.



O tratamento inalatório pode ser estendido por 2-3 meses. A antibioticoterapia endovenosa por 2 semanas pode ser a opção em casos selecionados, sempre seguida da antibioticoterapia inalatória. Sucesso na erradicação é definido como a ausência da bactéria por 1 ano nas culturas subsequentes ao término do tratamento. O tratamento de erradicação, além dos benefícios clínicos significativos, pode ser custo-efetivo.(103-107)

(Nível de evidência: 1)



Como deve ser o tratamento de erradicação para cepas do complexo B. cepacia?



O complexo B. cepacia corresponde a um grupo de mais de 80 espécies estreitamente relacionadas,(108,109) sendo B. multivorans e B. cenocepacia as mais frequentes na fibrose cística.(110)



As manifestações clínicas na fibrose cística variam desde a ausência de sintomas a quadros graves com deterioração clínica rápida e evolução fulminante para pneumonia necrosante, insuficiência respiratória e sepse (síndrome cepacia).(110) O tratamento do complexo B. cepacia é difícil devido à resistência intrínseca para a maioria dos antimicrobianos disponíveis, recomendando-se, sempre que possível, usar uma combinação de drogas guiada por antibiograma. Não há evidências disponíveis que avaliem a eficácia de sua erradicação, nem recomendações para tratamento inalatório para infecção crônica.(110,111)

(Nível de evidência: 4)



Como deve ser o tratamento de erradicação de S. aureus resistente à meticilina?



A infecção crônica por S. aureus resistente à meticilina está associada a piores desfechos clínicos em pacientes com fibrose cística.(112) Há relatos de tratamentos para erradicação do patógeno, utilizando combinações de drogas orais, tópicas e inalatórias, como sulfametoxazol/trimetoprima, rifampicina, ácido fusídico e clorexidina, além de vancomicina. A linezolida pode ser considerada, porém com menor evidência.(113) Protocolos de tratamento mais curtos (< 3 semanas) parecem ser tão eficazes quanto os mais longos, com menor chance de intolerância e efeitos adversos. A terapia combinada parece ter mais chance de sucesso do que a monoterapia.(114,115)



Ainda não existem evidências claras dos benefícios da erradicação de S. aureus resistente à meticilina em pacientes com fibrose cística.(113,114,116) Também não há evidências para recomendar antibioticoterapia inalatória para a infecção crônica por esse patógeno.

(Nível de evidência: 4)



Quais são as recomendações para o uso crônico de antibióticos inalatórios na fibrose cística?



A Tabela 2 mostra os antibióticos inalatórios que são utilizados para supressão da infecção crônica por P. aeruginosa.(23,117,118) O uso regular dos antibióticos inalatórios retarda a deterioração da função pulmonar em pacientes cronicamente infectados por P. aeruginosa.(23,87,117-119) O Quadro 4 apresenta os critérios de Leeds, que classifica a infecção respiratória pela bactéria em pacientes com fibrose cística de acordo com os resultados de culturas de secreção respiratória obtidas nos últimos 12 meses.(120)





 

 








 

 






A tobramicina inalatória é o antibiótico mais estudado,(119,121,122) e recomenda-se seu uso acima dos 6 anos de idade em pacientes com infec-ção crônica por P. aeruginosa, independentemente da gravidade da doença, em ciclos alternados de 28 dias. O colistimetato de sódio e o aztre-onam são outras opções.(23,87,123,124) A tobramicina em pó seco para inalação tem sido utilizada e mostrou eficácia equivalente à solução, com redução do tempo gasto com o tratamento e dispensando o uso de um nebulizador.(125)



A recomendação de uso da terapia de supressão em meses alternados tem por objetivo evitar o desenvolvimento de resistência bacteriana. Em casos mais graves, entretanto, pode-se recomendar o uso contínuo ou alternar antimicrobianos.(124)



É recomendável que as primeiras inalações sejam realizadas sob supervisão para avaliar a ocorrência de broncoconstrição induzida por drogas (sibilância, dispneia e opressão torácica). Recomenda-se o uso de broncodilatador, seguido de higiene brônquica através da fisioterapia e, por fim, o uso dos antibióticos a fim de garantir uma maior deposição da medicação. (87,119,126,127)

(Nível de evidência:1)



Quais são as indicações para o uso de azitromicina em pacientes com fibrose cística e como utilizá-la?



O uso de azitromicina oral três vezes por semana em indivíduos com fibrose cística, idade > 5 anos e cronicamente colonizados por P. aeruginosa resulta em melhora da função pulmonar e redução de exacerbações.(119,127-133)

(Nível de evidência: 1)



Em pacientes não colonizados por P. aeruginosa e VEF1 > 50% do previsto, demonstrou-se uma redução de 50% nas exacerbações, porém, sem benefício na função pulmonar.(134)

(Nível de evidência: 1)



O uso contínuo do medicamento é recomendado, apesar da escassez de estudos de avaliação em longo prazo. Sugere-se uso inicial por pelo menos 6 meses para a avaliação da resposta.(135,136) Efeitos colaterais, como epigastralgia, alterações eletrocardiográficas, ototoxicidade e infecção por micobactérias não tuberculosas, devem ser monitorizados.

(Nível de evidência: 1)



Recomenda-se o uso da azitromicina (250 mg para peso < 40 kg e 500 mg para peso > 40 kg; três vezes por semana) para pacientes colonizados cronicamente por P. aeruginosa e idade > 5 anos, assim como para aqueles não colonizados que apresentem exacerbações pulmonares frequentes. Recomenda-se a coleta de amostra de escarro para investigar a presença de micobactérias não tuberculosas antes de iniciar o tratamento com a azitromicina.(132,134)

(Nível de evidência: 2)



Devido à possibilidade de interação medicamentosa entre azitromicina e aminoglicosídeos, o uso combinado com tobramicina inalatória deve ser reavaliado principalmente nos pacientes com exacerbações frequentes a despeito do tratamento otimizado.(137)

(Nível de evidência: 3)



Como reconhecer uma exacerbação pulmonar aguda?



Caracteriza-se pelos achados clínicos de aumento da tosse, alteração no aspecto das secreções, febre, alterações na ausculta pulmonar, queda do VEF1, queda da saturação, alterações radiológicas e perda ponderal.(23)

(Nível de evidência: 5)



Qual é o tratamento indicado para as exacerbações pulmonares agudas?



Para exacerbações leves (sem hipoxemia ou desconforto respiratório significativo), utilizar antimicrobianos por via oral, de acordo com o re-sultado da última cultura de secreção respiratória. Para exacerbações graves ou com intolerância por medicamentos por via oral, o tratamento intravenoso é recomendado (habitualmente intra-hospitalar),(139) mas a escolha das drogas depende das culturas prévias de secreção respiratória e do histórico do paciente.(23)



A farmacocinética dos antibióticos é alterada nos indivíduos com fibrose cística e as dosagens devem ser ajustadas(139) (Tabela 3). Para P. aeruginosa, recomenda-se a combinação de dois ou mais antibióticos (geralmente um beta-lactâmico e um aminoglicosídeo).





 

 






O tempo de tratamento de uma exacerbação pulmonar aguda depende da resposta clínica, sendo recomendados de 8 a 14 dias. Pacientes mais graves podem se beneficiar de terapia antimicrobiana por um período mais prolongado.(138,140-142)



Além da antibioticoterapia, o tratamento das exacerbações requer a participação da equipe multidisciplinar, pois frequentemente é necessária a suplementação de oxigênio, o uso de dispositivos intravenosos de longa duração, a intensificação da fisioterapia e uma abordagem nutricional distinta. (138,143,144)

(Nível de evidência: 5)



Como avaliar a resposta ao tratamento?



Devem-se observar parâmetros clínicos, como sintomas respiratórios, febre e ganho de peso, assim como a melhora da função pulmonar, visando seu retorno aos valores basais. Apesar do tratamento intensivo, aproximadamente 25% dos pacientes que apresentam uma exacerbação pulmonar aguda com necessidade de tratamento intravenoso não recuperam totalmente os valores de função pulmonar,(23,138-142) enfatizando a necessidade de terapias de manutenção para prevenir as exacerbações pulmonares agudas.

(Nível de evidência: 5)



Quando e como empregar a oxigenoterapia em pacientes com fibrose cística?



Em pacientes hipoxêmicos, a suplementação contínua de oxigênio relaciona-se a aumento da tolerância ao exercício e melhora discreta no sono e na frequência a escola/trabalho, porém, sem aumento da sobrevida.



A indicação da oxigenoterapia deve ser avaliada individualmente quando a SpO2 estiver abaixo de 90% para aliviar a dispneia, retardar o cor pulmonale e melhorar os desfechos referidos. Pacientes com PaO2 < 55 mmHg ou SpO2 < 88% já apresentam indicação de oxigenoterapia, independentemente da sintomatologia. A via preferencial é a cânula nasal com o menor fluxo possível para manter a SpO2 acima de 90%. O uso intermitente pode ser necessário durante as exacerbações pulmonares agudas.(145,146)

(Nível de evidência: 5)



Como diagnosticar e tratar o pneumotórax em pacientes com fibrose cística?



O pneumotórax manifesta-se com dispneia e/ou dor torácica de início súbito. O pneumotórax extenso exige internação e drenagem do tórax, com indicação de pleurodese apenas se recorrente. O uso de ventilação não invasiva e a fisioterapia respiratória devem ser realizados somente em pacientes drenados. O pneumotórax pequeno deve ser drenado apenas se há instabilidade clínica.(23,147)

(Nível de evidência: 5 para a não recomendação de antibióticos)

(Nível de evidência: 5 para a não interrupção de medicamentos inalatórios)



Como classificar e tratar a hemoptise em pacientes com fibrose cística?



O manejo da hemoptise depende do seu volume. Sangramentos ≥ 5 ml exigem considerar tratamento com antibióticos para exacerbação pulmonar.(23,147) Sangramentos ≥ 240 ml/dia ou > 100 ml/dia por vários dias requerem atendimento especializado e, quando evidenciada instabilidade clínica, indica-se tratamento broncoscópico ou através de embolização de artérias brônquicas.(23,147) A intervenção cirúrgica pode ser feita na fase aguda somente em casos refratários.

(Nível de evidência: 2)

(Nível de evidência: 5 para intervenção cirúrgica)



Quando indicar ventilação invasiva e não invasiva na fibrose cística?



A indicação de ventilação invasiva no paciente grave é controversa e está associada à baixa sobrevida, especialmente quando indicada por infecção respiratória. Deve ser considerada na insuficiência respiratória ocasionada por um fator precipitante agudo e corrigível (hemoptise massiva, pneumotórax e no pós-operatório).



A ventilação não invasiva pode ser usada como adjuvante no tratamento de exacerbações e pode ser indicada em pacientes com hipercapnia diurna e distúrbios do sono. Há relatos de que seu uso está associado a maior tolerância ao exercício, melhora na qualidade de vida e de sobrevida e menor declínio da função pulmonar. Seu uso como recurso na fisioterapia traz benefícios na dispneia, fadiga muscular e oxigenação.(73-75)

(Nível de evidência: 2 para ventilação não invasiva)

(Nível de evidência: 5 para ventilação invasiva)



Como diagnosticar e tratar a aspergilose broncopulmonar alérgica?



A aspergilose broncopulmonar alérgica é uma complicação frequente na fibrose cística. Recomenda-se a quantificação anual da IgE total como rastreamento. Os critérios para o diagnóstico de aspergilose broncopulmonar alérgica estão apresentados no Quadro 5.(124,148) O tratamento é realizado com prednisona oral com ou sem antifúngico (Quadro 6).(118,149-155)

(Nível de evidência: 5 para diagnóstico e tratamento)





 

 








 

 






Qual é a conduta frente ao paciente com identificação de Aspergillus spp. no escarro?



A presença de Aspergillus spp. no escarro geralmente não significa doença.(156) Caso haja piora clínica ou falta de resposta ao tratamento com antimicrobianos, deve-se investigar aspergilose broncopulmonar alérgica e considerar bronquite fúngica.(157)

(Nível de evidência: 5)



Quais são os tratamentos moduladores da CFTR que existem, para quais tipos de mutação têm sido empregados e quais os efeitos observados?



Os potencializadores aumentam a função da proteína CFTR que é expressa na membrana plasmática (classes III, IV e V), e os corretores corrigem defeitos da proteína que não é expressa na membrana da célula (classes I e II).(158-161)

O ivacaftor é um potencializador que foi estudado inicialmente em pacientes portadores da mutação G551D (classe III). Seu uso teve efeitos relevantes na redução dos níveis de cloreto no suor, melhora do VEF1 e ganho ponderal, assim como na redução do número de exacerbações e na melhora da qualidade de vida. Seu uso foi posteriormente aprovado para outras mutações classe III e R117H.(162-164)



Entre as drogas corretoras, uma droga para classe I (ataluren) demonstrou efeitos discretos na função pulmonar e no número de exacerbações em um estudo de fase III, apenas para pacientes que não utilizavam tobramicina inalatória.(165)



Para a mutação de classe II de maior prevalência em todo o mundo, a F508del, o uso da associação ivacaftor/lumacaftor (potencializador/corretor) mostrou uma redução no número de exacerbações e uma melhora discreta no VEF1 e na qualidade de vida para pacientes homozigotos, sem efeitos significativos para heterozigotos.(166)



(Nível de evidência: 1 para ivacaftor em portadores de mutação classe III [G551D])

(Nível de evidência: 3 para ataluren em pacientes não expostos a tobramicina)

(Nível de evidência: 2 para ivacaftor/lumacaftor em portadores de mutação classe II [F508del])



Existe indicação de uso do ibuprofeno em pacientes com fibrose cística?



O uso de ibuprofeno parece retardar o declínio da função pulmonar e acarretar melhora nutricional, especialmente em crianças. Os estudos recomendam doses entre 20 e 30 mg/kg, duas vezes ao dia (máximo, 1.600 mg), além de monitoramento dos eventos adversos (suspender ibuprofeno quando usar aminoglicosídeos) e de seus níveis séricos (50-100 mg/ml). Baixas doses estão associadas com aumento paradoxal na inflamação. Diante da elevada taxa de eventos adversos relacionados a seu uso e da dificuldade no monitoramento do nível sérico da droga, não se recomenda seu uso rotineiro. É desconhecido seu benefício na doença avançada.(167-174)

(Nível de evidência: 2)



Qual é o papel dos corticosteroides inalatórios e sistêmicos na fibrose cística?



Não existem evidências científicas que suportem o uso de corticosteroides inalatórios de forma rotineira na fibrose cística, podendo-se utilizá-los em pacientes com asma associada. Recomenda-se, sempre que possível, realizar espirometria para comprovar o benefício de seu uso.(175) O uso crônico de corticosteroides orais também não é recomendado pelo risco de efeitos adversos significativos, como aumento do risco de diabetes e retardo do crescimento. Os efeitos do uso por curtos períodos e durante as exacerbações pulmonares ainda não foram esclarecidos.(176)

(Nível de evidência: 5 para não usar corticosteroide oral cronicamente)

(Nível de evidência: 5 para uso corticosteroide inalatório)



Qual é a indicação do uso de broncodilatadores na fibrose cística?



Os broncodilatadores demonstraram benefícios apenas em pacientes com hiper-responsividade brônquica comprovada ou evidência de asma; nesse último caso, devem ser utilizados em associação com um corticosteroide inalatório. Nesse grupo de pacientes, observou-se um aumento da função pulmonar em curto e longo prazo. Os beta-agonistas de longa duração melhoraram a função pulmonar em curto prazo, com resultados duradouros inconsistentes, sendo indicados, portanto, apenas para indivíduos com asma comprovada. (177) Em relação aos anticoliwnérgicos de longa duração, recentemente o uso de tiotrópio mostrou ser bem tolerado, apesar de o ganho de função pulmonar não ter apresentado uma diferença estatisticamente significativa quando comparado a placebo.(178)

(Nível de evidência: 5 para beta-agonistas na fibrose cística com asma)

(Nível de evidência: 5 para tiotrópio)



Como diagnosticar e tratar as infecções por micobactérias não tuberculosas?



O aumento na incidência de infecção por micobactérias não tuberculosas vem ocorrendo em pacientes com fibrose cística, com incidência crescente com o avançar da idade. Está associada à deterioração clínica progressiva, sendo fundamental a diferenciação entre colonização e infecção, que se baseia em critérios clínicos, microbiológicos e radiológicos.(179)



Pacientes com expectoração espontânea devem coletar, pelo menos, uma cultura anual para micobactérias. As espécies mais comumente identificadas são complexo M. avium-intracellulare, M. chelonae e M. abscessus.(180)



O tratamento da infecção com pelo menos três antibióticos é recomendado, geralmente incluindo um macrolídeo. O esquema antimicrobiano deve ser individualizado de acordo com a espécie das micobactérias não tuberculosas, seguindo a recomendação de diretrizes.(179,180)

(Nível de evidência: 5)



TRATAMENTO GASTROINTESTINAL E NUTRICIONAL



Como suspeitar, diagnosticar e manejar o íleo meconial?



O íleo meconial é a primeira manifestação clinica dos pacientes com fibrose cística, em 15-20% dos casos. A obstrução ileal por mecônio e muco espesso pode surgir na vida intrauterina com polidrâmnio, peritonite meconial e distensão ileal, evidenciados na ultrassonografia pré-natal. Manifesta-se pela ausência de eliminação de fezes nas primeiras 48 h de vida, acompanhada de distensão abdominal e vômitos (abdome agudo obstrutivo).



O tratamento clínico inclui enemas hiperosmolares, uso de sonda nasogástrica aberta, hidratação e controle eletrolítico. Casos complexos (atresias, microcólon, necrose e/ou perfuração) devem ser tratados cirurgicamente, usando técnicas minimamente invasivas com ileostomia e reanastomose em momento oportuno.(181)

(Nível de evidência: 5)



Como prevenir os distúrbios eletrolíticos?



A perda de sal pelo suor e a grande superfície corporal trazem risco para desidratação e distúrbios eletrolíticos nos lactentes com fibrose cística, mesmo sem perdas aparentes. Sinais como apatia ou irritabilidade, taquipneia e prostração podem indicar desidratação, hiponatremia, hipocalemia e hipocloremia, com potencial risco de vida. Neonatos e lactentes em uso de leite materno ou de fórmulas infantis devem receber suplementação de cloreto de sódio, na dose de 2,5-3,0 mEq/kg/dia.(23,182,183)

(Nível de evidência: 5)



Quando suspeitamos clinicamente da insuficiência pancreática exócrina?



Devemos suspeitá-la na presença de esteatorreia, diarreia crônica, baixo ganho de peso e sinais de hipovitaminose. O lactente pode ainda apresentar edema, hipoalbuminemia e anemia. Sinais indiretos são observados através das características das fezes, como oleosidade, odor fétido e diarreia.(184)

(Nível de evidência: 5)



Como confirmamos o diagnóstico da insuficiência pancreática exócrina?



Na prática clínica, o melhor método para confirmação é a dosagem da elastase fecal, sendo valores menores de 200 µg/g de fezes confirmatórios de insuficiência pancreática exócrina, com uma sensibilidade de 86-100%.(185) A determinação quantitativa da gordura fecal pelo método de Van de Kamer é considerado o padrão ouro para o diagnóstico da esteatorreia, mas seu uso é limitado por dificuldades técnicas.(185)

(Nível de evidência: 4)



Como acompanhar a suficiência pancreática?



O exame de elastase fecal é simples e confiável a partir de duas semanas de idade, na ausência de fezes líquidas. Pacientes com suficiência pancreática devem ser monitorados anualmente durante a infância e durante os períodos de déficit de crescimento, perda de peso ou diarreia crônica. A avaliação semiquantitativa de gordura nas fezes (esteatócrito) tem valor relativo no seguimento, e a avaliação qualitativa de gorduras nas fezes (Sudam III) tem apenas valor de triagem para perda fecal de gorduras.(23)

(Nível de evidência: 5)



Como realizar a terapia de reposição enzimática?



O requerimento de reposição de enzimas pancreáticas varia muito e deve ser avaliado individualmente, relacionando sintomas clínicos e a dieta de cada paciente. As doses iniciais (Tabela 4) e seu eventual aumento subsequente devem ser guiados pela melhora/resolução dos sintomas de má absorção.





 

 






As cápsulas de enzimas devem ser engolidas inteiras e tomadas no início ou durante as refeições. Lactentes podem ingerir os grânulos misturados com leite ou papa de frutas. Doses superiores a 10.000 UI lipase/kg/dia devem ser evitadas, mas podem ser necessárias na infância, especialmente durante as fases de crescimento acelerado.(186)

(Nível de evidência: 1)



Como avaliar a resposta à terapia de reposição enzimática?



A adequação da terapia é determinada clinicamente observando-se o estado nutricional, sinais e sintomas de má absorção e o gráfico do ganho de peso do paciente. Doses inapropriadas de enzimas pancreáticas podem resultar em dor abdominal, constipação ou diarreia. O padrão de evacuações e as características das fezes (oleosas, odor fétido, flutuantes, diarreicas, acinzentadas ou amareladas) podem indicar inadequação da terapia de reposição enzimática.(23,24)

(Nível de evidência: 5)



Quando suspeitar e tratar a síndrome da obstrução intestinal distal?



Na obstrução incompleta, observa-se dor abdominal intermitente, náuseas e massa palpável no quadrante inferior direito. Nos quadros completos, surgem vômitos biliosos e distensão abdominal (abdome agudo obstrutivo). Hidratação oral e laxativos (como polietilenoglicol) são indicados na obstrução incompleta. Nos quadros mais graves, indica-se hidratação venosa, sonda e enemas com polietilenoglicol ou solução de diatrizoato de meglumina + diatrizoato de sódio (Gastrografin®; Bracco Diagnostics, Canadá). O tratamento cirúrgico deve ser considerado na obstrução grave ou na presença de perfuração.(187,188)

(Nível de evidência: 4)



Existem outras condições clínicas gastrintestinais frequentes em fibrose cística?



Aproximadamente 30% dos pacientes apresentam doença do refluxo gastroesofágico, e 40% apresentam constipação intestinal. A pancreatite aguda recorrente é mais frequente em pacientes com suficiência pancreática (10%), e o prolapso retal ocorre em cerca de 20% dos pacientes, principalmente com idade de 1-2 anos. Pacientes com prolapso retal e pancreatites agudas recorrentes devem ser investigados quanto à fibrose cística. A abordagem e o tratamento de todas essas patologias não diferem dos em pacientes sem fibrose cística.(23)

(Nível de evidência: 4)



Como monitorar e manejar o acometimento hepático e das vias biliares?



A frequência de manifestações hepáticas e de vias biliares está apresentada na Tabela 5. A cirrose multilobar com insuficiência hepática é rara,(189) mas "barro biliar" e litíase nas vias biliares são frequentes e geralmente assintomáticos.(190,191) O monitoramento dos pacientes inclui avaliação clínica em todas as consultas, exames bioquímicos (enzimas hepáticas e tempo de protrombina) e ultrassonografia abdominal anualmente. A endoscopia digestiva pode ser solicitada para investigar casos de hemorragia digestiva e/ou suspeita de varizes esofágicas e gástricas. A biópsia hepática é raramente indicada. Pacientes com acometimento hepático devem realizar a quantificação de alfa-fetoproteina anualmente, devido ao risco de carcinoma hepatocelular.(189)





 

 






O tratamento da hepatopatia na fibrose cística objetiva melhorar o fluxo biliar, a viscosidade e a composição da bile. O ácido ursodesoxicólico na dose de 15-20 mg/kg/dia (2-3 tomadas) é recomendado, mas seu uso é controverso na literatura médica. Não há indicação de tratamento no caso de esteatose hepática.(190,192) Em casos de doença hepática avançada, o transplante hepático poderá ser indicado.(189)

(Nível de evidência: 5)



Como monitorar o estado nutricional do paciente com fibrose cística?



Existe uma forte associação entre função pulmonar e estado nutricional. É necessário um acompanhamento periódico com atenção não só na antropometria, mas também na função pulmonar, função gastrointestinal, qualidade e quantidade da alimentação, composição corporal e avaliação bioquímica.



Os períodos de rápido crescimento são mais vulneráveis à desnutrição, merecendo especial atenção os primeiros 12 meses após o diagnóstico, o primeiro ano de vida e o período peripuberal.(193) Os parâmetros e a periodicidade para a monitorização estão apresentados no Quadro 7.(194)

(Nível de evidência: 5)





 

 






Quais dados referenciais devem-se utilizar?



As curvas de crescimento utilizadas no Brasil são as da Organização Mundial da Saúde (2006-2007),(195,196) e os dados antropométricos devem ser obtidos e registrados em todas as consultas (Quadro 8).

(Nível de evidência: 5)



Como definir as deficiências nutricionais?



Nas crianças e adolescentes, os escores Z de estatura/idade, peso/idade, peso/estatura e índice de massa corpórea (IMC)/idade com resultados < −2 revelam deficiências antropométricas. É sugerido associar a avaliação antropométrica à velocidade de crescimento e à estatura alvo. Para adultos, a recomendação é de IMC ≥ 22 kg/m2 para mulheres e ≥ 23 kg/m2 para homens. Avaliações adicionais da composição corporal através das pregas cutâneas, circunferência do braço e bioimpedância auxiliam na determinação da ótima condição nutricional.(197)

(Nível de evidência: 5)



Quais são as principais estratégias para a prevenção e o tratamento dos distúrbios nutricionais na fibrose cística?



A prevenção dos distúrbios nutricionais pressupõe a ingestão de uma dieta hipercalórica e hiperproteica, suplementação vitamínica, terapia de reposição enzimática e controle das infecções/exacerbações/outras comorbidades da fibrose cística. O tratamento envolve terapia comportamental, uso de suplementos nutricionais, uso de dieta enteral via sonda nasoenteral numa fase aguda e via gastrostomia para uso prolongado.(198-201)

(Nível de evidência: 5)



Quais fatores devem ser avaliados na falha de crescimento?



Recomenda-se avaliar a ingestão de macro e micronutrientes, assim como o controle da má-absorção e das infecções/exacerbações. Além disso, devem-se avaliar comorbidades, como distúrbios eletrolíticos, doença do refluxo gastroesofágico, sobrecrescimento bacteriano, diabetes ou distúrbios comportamentais do apetite. Causas menos frequentes incluem intolerância à lactose, doença celíaca, alergia alimentar e doença inflamatória intestinal.(193,202)

(Nível de evidência: 5)



Quais são as opções para a terapia nutricional?



Todos os pacientes devem receber aconselhamento dietético. A terapia comportamental pode ser útil para crianças de 3-12 anos de idade. Recomenda-se a ingestão energética de 110-200% do recomendado para a idade e sexo, com 35-40% da energia fornecida por lipídios, além de suplementação de vitaminas de acordo com a necessidade. O uso de suplementos alimentares e/ou o aumento da densidade calórica da dieta são indicados para pacientes com perda ponderal ou falha de ganho ponderal durante 2-6 meses de acordo com a faixa etária. O suporte nutricional enteral por meio de sondas é reservado para casos mais graves e por curtos períodos de tempo. A gastrostomia é indicada para a terapia nutricional de longo prazo. A nutrição parenteral é medida de exceção, indicada para pacientes cuja via digestiva não pode ser utilizada (no pós-operatório ou na enfermidade crítica) ou em casos de síndrome do intestino curto.(193,202) A Figura 2 apresenta o algoritmo para o manejo dos pacientes com baixo peso ou com ganho de peso inadequado.

(Nível de evidência: 5)







Quais são os requerimentos para a suplementação de vitaminas na fibrose cística?



Pacientes com fibrose cística têm alto risco de desenvolver deficiência de vitaminas lipossolúveis por conta da insuficiência pancreática exócrina. As doses recomendadas têm uma ampla variação, conforme as Tabelas 6 e 1A (apêndice on-line).(193,202) As vitaminas lipossolúveis são mais bem absorvidas quando administradas em conjunto com uma refeição e enzimas pancreáticas.(203-207)

(Nível de evidência: 2 para vitamina E)

(Nível de evidência: 5 para vitamina A)

(Nível de evidência: 3 para vitamina D)

(Nível de evidência: 2 para vitamina K)





 

 






OUTROS ASPECTOS



Quando e como deve ser feita a investigação para diabetes em pacientes com fibrose cística?



Aproximadamente 20% dos adolescentes e 40% dos adultos desenvolvem diabetes relacionado à fibrose cística, com piora da nutrição e da função pulmonar e aumento das taxas de morbidade e mortalidade, mesmo em sua fase assintomática.(208) Todo paciente com fibrose cística acima de 10 anos de idade deve realizar anualmente o teste de tolerância oral à glicose, com coleta da glicemia em jejum de 8 h e em 2 h após a ingestão de 1,75 g/kg de peso de dextrosol (máximo, 75 g).(209-213) O teste de tolerância oral à glicose deve ser realizado preferencialmente em momento de estabilidade clínica.



Recomenda-se também sua realização em pacientes com piora clínica inexplicável, antes de transplante, em uso de corticosteroides sistêmicos, antes e durante a gestação e em pacientes em uso de alimentação enteral como suporte nutricional.

Os valores para o diagnóstico de diabetes relacionado à fibrose cística são semelhantes aos de diabetes não relacionados à fibrose cística (Tabela 7).

(Nível de evidência: 2)





 

 






Qual é o tratamento atual recomendado para diabetes relacionado à fibrose cística?



O tratamento do diabetes relacionado à fibrose cística é o uso de insulina.(208-210) As doses médias de insulina variam entre 0,38 e 0,58 UI/kg/dia,(214) distribuídas entre insulina basal lenta e insulina rápida ou ultrarrápida nas refeições. Calorias e carboidratos não devem ser restringidos, mas deve-se optar por carboidratos complexos e de baixo índice glicêmico e distribuí-los em porções e intervalos menores (2-3 h). Pacientes com alterações glicêmicas durante as exacerbações podem se beneficiar de insulinização intermitente. Não há consenso definido quanto ao tratamento da intolerância à glicose.

(Nível de evidência: 2 para tratamento com insulina)

(Nível de evidência: 3 para a recomendação quanto a calorias e carboidratos)



Quando e como deve ser feita a investigação de osteopenia/osteoporose na fibrose cística?



A baixa densidade mineral óssea é comum na fibrose cística, podendo ocorrer desde a infância. A densitometria óssea é o exame padrão ouro para sua investigação, devendo ser realizada a partir de 8-10 anos de idade. Em menores de 20 anos, os locais para a avaliação são corpo total e coluna lombar e, para os maiores de 20 anos, quadril e coluna lombar. Os resultados devem ser ajustados para sexo, idade e etnia e expressos em escore Z para pacientes < 50 anos e em escore T para pacientes > 50 anos e mulheres em menopausa. A densitometria óssea deve ser repetida a cada 1-5 anos, dependendo da classificação clínica dos achados.(23,215)

(Nível de evidência: 4 para locais de avaliação da densitometria óssea)

(Nível de evidência: 5 para confirmar a indicação da densitometria óssea)



Qual é o tratamento recomendado para osteoporose/osteopenia na fibrose cística?



Para a prevenção da perda de massa óssea, recomenda-se manter o estado nutricional adequado, praticar exercícios físicos de baixo impacto e evitar uso de corticosteroide inalatório ou oral.(23,215)

(Nível de evidência: 5)



Se a presença de osteopenia for confirmada (escore Z entre −1,0 e −2,5), realizar suplementação de vitamina D, vitamina K e cálcio.(216)

(Nível de evidência: 2)



Se a presença de osteoporose for confirmada (escore Z < −2,5), acrescentar bifosfonatos: alendronato v.o. (70 mg/semana ou 10 mg/dia); risedronato v.o. (35 mg/semana ou 5 mg/dia); pamidronato i.v. (0,5-1,0 mg/kg/dia por 3 dias a cada 3 meses); ou ácido zoledrônico i.v. (0,025-0,05 mg/kg/dia em dose única a cada 6 meses).(213,217)

(Nível de evidência: 1 para bifosfonatos)



Quando considerar o uso e quais são as opções para o acesso venoso de longa permanência?



A avaliação da necessidade do uso de dispositivo intravenoso de longa permanência baseia-se no tempo de terapia previsto, nas características das drogas, tais como pH (< 5 ou > 9), osmolaridade (> 600 mOsmol/l) e capacidade irritante das drogas, assim como na durabilidade do dispositivo intravenoso, nas condições clínicas do paciente e na possibilidade de complicações associadas (Figura 3).(218)







Entre as opções de dispositivos para acesso de longa permanência incluem-se o cateter central de inserção periférica, o cateter venoso central (Intracath®; Becton Dickinson, Sandy, UT, EUA), os tunelizáveis (por exemplo, do tipo Hickman) e os totalmente implantáveis (PORT-A-CATH®; Smiths Medical, Minneapolis, MN, EUA). Na rede venosa preservada, a primeira opção é o cateter central de inserção periférica valvulado, o qual permite utilização intermitente.(218)

(Nível de evidência: 4 para acesso venoso)



Quando e como deve ser realizada a abordagem da sinusopatia na fibrose cística?



Manifestações nasossinusais da fibrose cística são comuns, principalmente a obstrução nasal por polipose nasal e rinossinusite crônica. A extensão da doença nasossinusal pode não se correlacionar com os sintomas.



O paciente deve ter avaliação otorrinolaringológica de rotina, já que a sinusopatia pode estar relacionada às exacerbações do quadro pulmonar. Exames de imagem estão indicados somente para planejamento cirúrgico ou investigação de quadros complicados.(219)



O tratamento da doença nasossinusal na fibrose cística consiste em drogas anti-inflamatórias, antibióticos, medicações tópicas e cirurgia.(219,220)



Um estudo com alfa dornase nasal em pacientes em pós-cirurgia endoscópica nasal mostrou benefícios. Entretanto, a efetividade depende do alargamento cirúrgico dos óstios paranasais para permitir a chegada do medicamento à mucosa sinusal.(219,221-223)



Em relação aos corticosteroides tópicos nasais, estudos têm demonstrado efeitos positivos desses tanto na melhora de sintomas nasais como na redução de pólipos.(224,225)



O tratamento cirúrgico deve ser considerado na persistência da obstrução nasal mesmo após o tratamento clínico, nos casos de obstrução anatômica, quando há relação com exacerbações pulmonares, nos casos de transplante pulmonar ou naqueles cujos sintomas afetam a qualidade de vida.(219)



Não existem estudos quanto ao uso de mucocinéticos, e as recomendações são extrapoladas a partir de pacientes sem fibrose cística. É advogado que a solução salina a 7% seria mais adequada na fibrose cística devido ao seu efeito mucociné, , , , , , tico, ,, , , , , mas o uso de soluções salinas a 3% é mais difundido.

(Nível de evidência: 2 para alfa dornase)

(Nível de evidência: 3 para tratamento cirúrgico)

(Nível de evidência: 5 para demais recomendações)



Quando indicar e referenciar o paciente , para o transplante pulmonar?



O transplante pulmonar deve ser considerado nos pacientes com fibrose cística e exp, ectativa de vida prevista menor do que 50% em 2 anos e que tenham limitações funcionais classe III ou IV segundo a New York Heart Association. Embora não haja um indicador claro de sobrevida em 2 anos, a queda do VEF1 abaixo de 30% é relacionada a uma mortalidade em 2 anos em torno de 40% no sexo masculino e de 55% no sexo feminino. Como o tempo médio de espera em lista para transplante pulmonar é de aproximadamente 2 anos, pacientes adultos com fibrose cística devem ser referenciados com as seguintes condições: VEF1 < 30%; distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos < 400 m; piora clínica ou funcional acelerada, principalmente no sexo feminino; hipoxemia e/ou hipercapnia (PaO2 < 60 mmHg e PaCO2 > 50 mmHg); e pressão sistólica de artéria pulmonar > 35 mmHg. Pacientes com episódios de pneumotórax ou hemoptise devem ser encaminhados precocemente. Em relação à faixa pediátrica, os resultados de longo prazo são menos consistentes e, apesar de os critérios de encaminhamento serem semelhantes aos citados, a indicação deve ser individualizada, levando-se em conta a disponibilidade e a expertise da equipe de transplante responsável.(23,226-228)

(Nível de evidência: 5)



Como devem ser os cuidados paliativos em pacientes com fibrose cística e doença pulmonar avançada?



O diálogo franco e aberto sobre a evolução da doença deve ser promovido desde cedo, e os cuidados paliativos devem ser oferecidos pela equipe que trata o paciente. A equipe deve ser treinada e capacitada nos princípios básicos de analgesia e sedação e ser capaz de tratar sintomas, como dor, náusea, ansiedade e dispneia.



Muitas vezes, os cuidados paliativos são instituídos com o restante do tratamento ativo. O dese, , jo do paciente e de seus familiares, não só em termos gerais, mas também quanto ao investimento em situações de emergência e de final de vida, deve ser de conhecimento de toda equipe.(229)

(Nível de evidência: 5)



Quais são as recomendações em relação ao uso de métodos contraceptivos para pacientes com fibrose cística?



As pacientes com fibrose cística devem ser orientadas em relação aos métodos contraceptivos disponíveis (métodos hormonais, dispositivos intrauterinos, métodos de barreira e esterilização).(230) A eficácia desses métodos é semelhante àquela para população geral, exceto pela menor atividade dos anticoncepcionais hormonais com o uso das novas drogas (ivacaftor e lumacaftor).(231) Pacientes do sexo masculino, apesar do fato de que quase todos são inférteis, devem ser orientados sobre os riscos de doenças sexualmente transmissíveis. Apesar de haver evidências de maior gravidade no uso de anticoncepcionais orais no sexo feminino, supostamente relacionada a questões hormonais, seu uso não parece influenciar a evolução da fibrose cística.(232) O aconselhamento genético deve ser oferecido a todos os pacientes e seus familiares, facilitando a prevenção da fibrose cística nas famílias afetadas.

(Nível de evidência: 5 para indicação de anticoncepcionais)

(Nível de evidência: 5 para aconselhamento genético)



Como abordar a gravidez na fibrose cística?



A gestante com fibrose cística deve ser acompanhada assiduamente pela equipe multidisciplinar e por um obstetra com experiência em gestação de alto risco. O teste de tolerância oral à glicose e ultrassonografias devem ser realizados trimestralmente, assim como o monitoramento nutricional e da função pulmonar.



As exacerbações respiratórias devem ser tratadas agressivamente. A maioria das drogas usadas no tratamento da fibrose cística não compromete o feto. Sempre que possível, o parto deve ser via vaginal com anestesia peridural.(233-236)

(Nível de evidência: 5 para parto vaginal)



Qual é a melhor maneira de abordar a infertilidade na fibrose cística?



A infertilidade ou a subfertilidade em ambos os sexos costuma acompanhar a fibrose cística. Enquanto a infertilidade feminina parece estar relacionada ao espessamento do muco cervical, nos homens, essa se relaciona à ausência congênita e bilateral dos ductos deferentes.(237) O espermograma deve ser oferecido a todo paciente interessado em conhecer seu nível de fertilidade.(10) Os centros de referência devem proporcionar acesso a vários especialistas, incluindo ginecologistas, urologistas, geneticistas e especialistas em reprodução humana, para orientar casais e pacientes sobre as estratégias de investigação e de tratamento da infertilidade.(238)

(Nível de evidência: 5)



Qual é a importância da adesão ao tratamento na fibrose cística?



As terapias recomendadas para o tratamento da fibrose cística, apesar de sua comprovada eficácia na sobrevida, causam uma sobrecarga ao paciente, interferem na sua qualidade de vida e tornam sua adesão problemática devido à complexidade dos regimes terapêuticos.



Estratégias para vencer barreiras e intervenções psicossociais apropriadas para melhorar a adesão devem ser implementadas pelos profissionais dos centros especializados. A comunicação e a discussão abertas poderão identificar as barreiras-chave, com resolução dos problemas inerentes a cada núcleo familiar. Essas ações são essenciais, uma vez que a adequada adesão às ações inerentes à doença está relacionada a benefícios clínicos expressivos.(239-242)

(Nível de evidência: 5)



Qual é a relevância da ansiedade e depressão no manejo dos pacientes com fibrose cística?



A prevalência de ansiedade e depressão entre pacientes com fibrose cística é extremamente elevada, sobretudo em mulheres. Taxas elevadas também são encontradas nos pais. O centro de referência deve estar preparado para identificar e oferecer suporte e tratamento para pacientes e familiares. A equipe multidisciplinar deve estar atenta para a identificação dessas comorbidades, e sugere-se um rastreamento anual através de questionários específicos ou conversas estruturadas. Diante da suspeita de ansiedade ou depressão, a avaliação por um profissional capacitado pode confirmar o diagnóstico e permitir intervenções psicológicas e/ou medicamentosas.(243)

(Nível de evidência: 5)



CONSIDERAÇÕES FINAIS



O cenário da fibrose cística no país e no mundo vem sofrendo mudanças drásticas, decorrentes da incorporação de novas tecnologias para o diagnóstico e tratamento da doença. Nesse contexto, a expectativa de vida dos pacientes vem aumentado significativamente, o que trará a necessidade de mudanças na atuação dos profissionais de saúde e de incorporação de novos recursos terapêuticos.



Os pacientes com fibrose cística apresentam necessidades complexas para o manejo da sua doença, necessitando de atendimento especializado que envolva uma equipe multidisciplinar, além de uma adequada estrutura de saúde e acesso a recursos médicos avançados.



As presentes diretrizes foram elaboradas em parceria com diversas sociedades médicas brasileiras e receberam contribuições de diversos profissionais brasileiros envolvidos na atenção aos pacientes com fibrose cística, visando a homogeneização do diagnóstico e do tratamento da doença em todo o território nacional.



CONFLITO DE INTERESSE



Todos os autores declararam os conflitos de interesse, descritos no apêndice on-line (Quadro 3A).



AGRADECIMENTOS



Os nomes listados (em ordem alfabética) responderam as perguntas referentes às categorias destas diretrizes e compõem o Grupo de Trabalho das Diretrizes Brasileiras de Diagnóstico e Tratamento da Fibrose Cística:



Características de um centro de referência: Leonardo Araújo Pinto, Luciana Freitas Velloso Monte, Laurinda Yoko Shinzato Higa e Tania Wrobel Folescu.



Diagnóstico: Fernando Augusto de Lima Marson, Isabela Sad, Maria de Fátima Correa Pimenta Servidoni, Paulo Kussek e Salmo Raskin.



Tratamento da doença respiratória: Adriana Della Zuana, Albin Augustin, Anneliese Hoffmann, Beatriz Barbisan, Bruno Hochhegger, Carlos Emilio Levy, Claudine Sarmento da Veiga, Claudio Ricachinevsky, Concetta Esposito, Dante Escuissato, Diego Brandemburgo, Elisabeth Marques, Evanirso de Aquino, Gilberto Bueno Fischer, Joaquim Carlos Rodrigues, Leonardo Araújo Pinto, Leticia Machado, Lucia Muramato, Luciana Freitas Velloso Monte, Lusmaia Damasceno Camargo Costa, Marcio Donadio, Marcos César Santos de Castro, Maria Angela Ribeiro, Maria Angélica Santana, Mariane Canan, Marina Buarque de Almeida, Murilo Britto, Paulo Roth Tarso Dalcin, Regina Terse Trindade Ramos, Sonia Chiba e Valéria de Carvalho Martins.



Tratamento gastrointestinal e nutricional: Claudine Lacerda, Eliana Barbosa, Elizabet Vilar Guimarães, Gabriel Hessel, Jocemara Gurmini, Lenycia Neri, Marcelo Coelho Nogueira, Mônica Chang Wayhs e Miriam Isabel Santos Simon.



Outros aspectos: Arlene Gonçalves dos Santos Fernandes, Claudia de Castro de Silva, Concetta Esposito, Cristiano Túlio Maciel Albuquerque, Edna Lúcia Souza, Fernando Antonio de Abreu e Silva, Paulo de Tarso Dalcin, Renata Maria de Noronha, Ricardo Teixeira, Sandra Helena Machado, Spencer Marcantonio Camargo, Tatiana Rozov, Ticiana da Costa Rodrigues e Valéria de Carvalho Martins.



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