ABSTRACT

Objective: To test the hypothesis that disease severity in patients with cystic fibrosis (CF) is correlated with an increased risk of sleep apnea. Methods: A total of 34 CF patients underwent clinical and functional evaluation, as well as portable polysomnography, spirometry, and determination of IL-1β levels. Results: Mean apnea-hypopnea index (AHI), SpO2 on room air, and Epworth Sleepiness Scale score were 4.8 ± 2.6, 95.9 ± 1.9%, and 7.6 ± 3.8 points, respectively. Of the 34 patients, 19 were well-nourished, 6 were at nutritional risk, and 9 were malnourished. In the multivariate model to predict the AHI, the following variables remained significant: nutritional status (β = −0.386; p = 0.014); SpO2 (β = −0.453; p = 0.005), and the Epworth Sleepiness Scale score (β = 0.429; p = 0.006). The model explained 51% of the variation in the AHI. Conclusions: The major determinants of sleep apnea were nutritional status, SpO2, and daytime sleepiness. This knowledge not only provides an opportunity to define the clinical risk of having sleep apnea but also creates an avenue for the treatment and prevention of the disease.

Keywords: Cystic fibrosis; Oxygenation; Sleep apnea, obstructive.

RESUMO

Objetivo: Testar a hipótese de que a gravidade da doença em pacientes com fibrose cística (FC) correlaciona-se com maior risco de apneia do sono. Métodos: Um total de 34 pacientes com FC foram submetidos a avaliação clínica e funcional, polissonografia portátil, espirometria e dosagem de IL-1β. Resultados: As médias do índice de apneia e hipopneia (IAH), da SpO2 em ar ambiente e da pontuação na Escala de Sonolência de Epworth foram de 4,8 ± 2,6, 95,9 ± 1,9% e 7,6 ± 3,8, respectivamente. Dos 34 pacientes, 19 eram eutróficos, 6 apresentavam risco nutricional e 9 apresentavam desnutrição. No modelo multivariado para prever o IAH, permaneceram significativos o estado nutricional (β = −0,386; p = 0,014), a SpO2 (β = −0,453; p = 0,005) e a pontuação na Escala de Sonolência de Epworth (β = 0,429; p = 0,006). O modelo explicou 51% da variação do IAH. Conclusões: Os maiores determinantes de apneia do sono foram o estado nutricional, a SpO2 e a sonolência diurna. Esse conhecimento representa não somente uma oportunidade de definir o risco clínico de apresentar apneia do sono, mas também de atuar na prevenção e tratamento da doença.

Palavras-chave: Fibrose cística; Oxigenação; Apneia do sono tipo obstrutiva.

Introdução

A hipoxemia é comum em pacientes com fibrose cística (FC) avançada, principalmente durante o sono rapid eye movement.(1) Embora a hipoxemia seja mais relevante em crianças do que em adultos, pois aquelas têm um sono rapid eye movement mais longo do que estes,(2) os dados relativos à SpO2 em crianças com FC são escassos.(3)

Em pacientes com FC, a hipóxia alveolar crônica é a causa mais provável de hipertensão pulmonar, que piora a sobrevida.(4) Além disso, na FC, ocorre redução da eficiência do sono,(5) o que afeta a qualidade de vida. A instituição de ventilação não invasiva melhora a ventilação alveolar, controlando a hipercapnia e prevenindo episódios de dessaturação durante o sono.(6)

Um estudo envolvendo crianças com FC mostrou que 57% apresentavam síndrome da apneia obstrutiva do sono (SAOS).(7) Em um estudo com adultos, o índice de apneia e hipopneia (IAH) de pacientes com FC foi semelhante ao de controles saudáveis.(8)

Piper et al. mostraram significativas associações entre o VEF1 e transtornos do sono. O VEF1 tem correlação positiva com a duração e eficiência do sono e negativa com a duração e número de despertares.(9)

Em pacientes com FC, a SAOS pode estar associada à obstrução das vias aéreas superiores causada por rinossinusite crônica e polipose nasal. Em um estudo, a TC confirmou o diagnóstico de rinossinusite crônica em 93,54% dos pacientes com FC.(10)

Especula-se que a hipóxia influencia a regulação da inflamação pulmonar na FC, ativando citocinas, entre elas a IL-1β.(11) A relação de biomarcadores inflamatórios plasmáticos com a função pulmonar e a história de hospitalizações permanece pouco explorada.(12)

O objetivo deste estudo foi investigar sintomas e sinais que permitam prever o IAH e distúrbios respiratórios do sono em pacientes com FC internados para tratamento clínico.

Métodos

Trata-se de um estudo transversal de pacientes consecutivos com FC. Foram incluídos 34 pacientes de 6 a 33 anos de idade, com diagnóstico de FC baseado em pelo menos duas dosagens de cloreto no suor (concentrações > 60 mEq/l) e/ou identificação de duas mutações relacionadas com a FC.(13) Os pacientes foram recrutados dentre aqueles internados para tratamento clínico no Centro de Referência do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, em Porto Alegre (RS), entre julho de 2010 e setembro de 2012. Foram excluídos os pacientes que usavam substâncias psicotrópicas, aqueles que apresentavam descompensação pulmonar com indicação de oxigenoterapia e aqueles que haviam sido internados para a realização de ressecção pulmonar, bem como gestantes e transplantados. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

Os pacientes eram convidados a participar do estudo e, caso consentissem, eram submetidos, no momento de maior estabilidade clínica, a avaliação clínica e funcional, medição da SpO2 e avaliação por meio da Escala de Sonolência de Epworth (ESE). Além disso, calculava-se o índice de massa corpórea (IMC) e dosava-se a IL-1β. Os pacientes foram também submetidos a avaliação das imagens de TC por meio do sistema de pontuação de Lund-Mackay, avaliação da gravidade da doença por meio do sistema de pontuação de Shwachman-Kulczycki, avaliação da função pulmonar e polissonografia portátil.

A SpO2 em ar ambiente foi mensurada por meio de um oxímetro de pulso (SB220; Rossmax International Ltd, Taipei, Taiwan), com os pacientes em repouso, na posição de Fowler a 45°. A SpO2 foi registrada após 30 s de leitura livre de artefatos e da estabilização do valor (em porcentagem).

A coleta de amostras de sangue para a dosagem de IL-1β foi realizada entre 10h00 e 12h00. O sangue foi centrifugado durante 5 min a 5.000 rpm e transferido para microtubos, os quais foram armazenados em um freezer a −80°C até o momento da análise (que foi realizada em no máximo 20 meses após a coleta das amostras). Os níveis plasmáticos de IL-1β foram determinados por meio do Human IL-1β TiterZyme® Enzyme Immunometric Assay Kit (Enzo Life Sciences, Inc., Farmingdale, NY, EUA), de acordo com as instruções do fabricante, e foram expressos em pg/ml.

A avaliação nutricional foi realizada por uma nutricionista vinculada à equipe de pesquisa, a partir dos dados de peso, estatura e idade dos pacientes. O método usado para a obtenção dessas medidas já foi minuciosamente descrito em outro estudo.(14)

Para pacientes com idade ≤ 19 anos, foram calculados os percentis do IMC e do índice estatura/idade, de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde.(15) Os pacientes com idade > 19 anos foram avaliados pelo IMC. O estado nutricional foi determinado conforme Stallings et al.(16) Crianças e adolescentes com IMC ≥ percentil 50 foram consideradas bem nutridas. No tocante a pacientes adultos, mulheres com IMC ≥ 22 kg/m2 e homens com IMC ≥ 23 kg/m2 foram considerados eutróficos.

A pontuação nos sistemas de Lund-Mackay e de Shwachman-Kulczycki(17) foi avaliada pelos pneumologistas e otorrinolaringologistas assistentes. A pontuação de Lund-Mackay varia de 0 a 24 pontos.(18) Em indivíduos abaixo dos 12 anos, nos quais os seios esfenoidais, e/ou frontais estão ausentes ou pouco desenvolvidos, a pontuação máxima passa de 24 para 16 pontos.

Polissonografia portátil

A polissonografia portátil foi realizada com o aparelho Somnocheck Effort (Weinmann GmbH, Hamburgo, Alemanha), que tem categorização SCOPER(19) de 0,4,1×,2,4,2 e que foi validado anteriormente em nosso serviço.(20) O aparelho avaliou o fluxo aéreo e o ronco por meio de uma cânula nasal conectada ao transdutor de pressão; a FC e a SpO2 por meio de um oxímetro de pulso; os movimentos torácicos por meio de um sensor piezoelétrico e a posição no leito por meio de um sensor de posição. Os dados foram registrados no período das 23h00 às 7h00, e as informações foram analisadas por um pesquisador treinado.

A duração da apneia-hipopneia foi definida de acordo com a idade: pelo menos 5 s em crianças de até 12 anos ou pelo menos 10 s em indivíduos com mais de 12 anos. Os eventos centrais foram definidos pela ausência de movimentação torácica e os obstrutivos pela presença de esforço ventilatório.(21) Os eventos foram classificados em eventos de apneia quando o fluxo aéreo foi menor que 10% e em eventos de hipopneia quando houve redução de pelo menos 50% no fluxo aéreo acompanhada de dessaturação de 3% e/ou despertar autonômico, indicado por um aumento da FC (de 6 bpm ou mais).(22)

O IAH foi calculado por meio da divisão do total de apneias e hipopneias pelo número de horas de registro sem artefatos.(21) Foram considerados casos de apneia do sono as crianças com IAH > 1 evento respiratório por hora de sono(23) e os indivíduos maiores de 12 anos com IAH > 5 eventos/h.(22)

ESE

A ESE é um instrumento de autorrelato sobre a possibilidade de cochilar em oito situações diferentes, tais como sentado num carro ou assistindo à televisão. A pontuação para cada um dos oito itens varia de 0 (nunca cochilaria) a 3 (grande chance de cochilar). A pontuação total varia de 0 a 24; uma pontuação ≥ 10 indica sonolência diurna excessiva.(24) Para os pacientes com menos de 12 anos de idade, usamos a ESE adaptada para crianças.

Função pulmonar

A espirometria foi realizada com um espirômetro Jaeger-v4.31a (Jaeger, Würzburg, Alemanha). Foram mensurados a CVF, o VEF1, a relação VEF1/CVF e o FEF25-75%. O teste foi realizado de acordo com as normas da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia.(25)

Análise estatística

As variáveis quantitativas foram descritas por média e desvio-padrão ou mediana e intervalo interquartil. As variáveis qualitativas foram descritas por frequências absolutas e relativas. Para avaliar a normalidade das variáveis contínuas, foi usado o teste de Shapiro-Wilk.

O teste t de Student foi usado para comparar médias, e o teste de correlação de Pearson foi usado para avaliar a associação entre as variáveis contínuas. Para controle de fatores de confusão, foi usada a análise de regressão linear multivariada. Em virtude do pequeno tamanho da amostra, para manter os modelos dentro das regras de parcimônia, foram usadas como regressores apenas as variáveis idade, estado nutricional, pontuação na ESE, VEF1 e SpO2 em ar ambiente. As variáveis sem significância foram removidas do modelo. A colinearidade foi estudada com o objetivo de verificar a existência de correlação ou associação entre regressores. O nível de significância adotado foi de 5% (p ≤ 0,05).

Resultados

Foram selecionados 88 pacientes entre julho de 2010 e setembro de 2012. Após exclusões, perdas e recusas, foram incluídos 41 pacientes. Destes, 7 tiveram menos de 4 h de registro na polissonografia e foram, portanto, excluídos. A amostra final consistiu em 34 pacientes (Figura 1).



A média de idade foi de 15,9 ± 7,0 anos, e a maioria dos pacientes era do sexo masculino. Além disso, 8 tinham idade < 12 anos e 26 tinham idade ≥ 12 anos. A média do VEF1 pós-broncodilatador foi de 71  31% do previsto, e a média da SpO2 foi de 95,9 ± 1,9%. Do total de pacientes, 9 (26,47%) apresentaram desnutrição, todos eles crianças. A média do IMC foi de 18,3 ± 2,4 kg/m2 entre os adultos e de 16,8 ± 2,1 kg/m2 entre as crianças. As características gerais dos pacientes estão apresentadas na Tabela 1.



Foram observadas correlações com significância estatística entre o IAH e a idade e entre o IAH e o estado nutricional (r = 0,379; p = 0,027 e r = −0,347; p = 0,04, respectivamente). As demais correlações estão expressas na Tabela 2.



No modelo de regressão linear múltipla, a idade apresentou colinearidade com o VEF1 e foi, portanto, excluída. Embora a SpO2 em ar ambiente não tivesse apresentado valor estatisticamente significativo, optou-se por mantê-la na análise em virtude de sua relevância clínica.

A Tabela 3 apresenta os resultados das três variáveis que foram incluídas na análise multivariada; após o ajuste, o estado nutricional (p = 0,014), a pontuação na ESE (p = 0,006) e a SpO2 em ar ambiente (p = 0,005) permaneceram significativos. O modelo foi capaz de explicar 51% da variância do IAH (r2 = 0,51).



Discussão

Este estudo obteve um modelo capaz de prever o IAH em pacientes com FC. Três variáveis clínicas de fácil obtenção são úteis para levantar a suspeita de apneia do sono, uma condição que pode agravar o quadro clínico de pacientes com FC.

A amostra foi selecionada no momento da internação para tratamento de rotina. Nas exacerbações da FC, a qualidade do sono é prejudicada. A avaliação dos pacientes em seu melhor estado clínico, no 12º dia de tratamento, aproximadamente, evita a inclusão de casos nos quais a apneia do sono - um risco de longo prazo - é irrelevante diante do risco imediato.

A alta prevalência de SAOS em nossos pacientes pediátricos vai ao encontro dos achados de Amin et al., que compararam pacientes com FC a controles saudáveis.(26) Como a polipose nasal é uma das causas da SAOS,(10) buscamos, por meio da TC dos seios da face, avaliar os seios paranasais. No entanto, a pontuação obtida por meio do sistema de Lund-Mackay não apresentou correlação com o IAH.

Os pacientes com SAOS e tosse são propensos a lesões das vias aéreas superiores com dano epitelial e inflamação com infiltração de neutrófilos resultante do ronco e frequentes episódios de obstrução das vias aéreas.(27) Isso poderia resultar em aumento dos tecidos moles que circundam a orofaringe, diminuindo o diâmetro das vias aéreas superiores e modificando o padrão da coluna aérea.(28) Não observamos, entretanto, correlação entre o IAH e a tosse ou entre o IAH e a IL-1β.

Em nosso estudo, quanto maior foi a SpO2 na vigília e em ar ambiente, menor foi o IAH. Porém, não houve correlação entre o VEF1 e o IAH. Da mesma forma, Ramos et al. não observaram correlação entre transtornos do sono e gravidade da doença pulmonar.(7)

No estudo de Perin et al.,(8) a SpO2 na vigília foi semelhante à encontrada em nosso estudo (95,1% vs. 95,9%). No entanto, a média da SpO2 noturna foi diferente (92,0% vs. 94,8%). Isso provavelmente ocorreu em virtude das características diferentes das amostras (apenas adultos vs. adultos e pacientes pediátricos). No estudo de Perin et al.,(8) apenas 2 pacientes (3,9%) preencheram critérios polissonográficos para o diagnóstico de SAOS. Essa discrepância entre os achados se deve provavelmente a diferenças entre os métodos de avaliação.

Os dados relativos ao IAH no presente estudo estão coerente com os encontrados no estudo de Fauroux et al.,(29) que avaliaram pacientes adultos e pediátricos com FC. Naquele estudo, o IMC dos adultos foi de 19 ± 2 kg/m2, e o das crianças foi de 17 ± 2 kg/m2; o IAH da amostra geral foi de 4.3 ± 4.0 eventos/h.(29) Os adultos em nossa amostra apresentaram IMC de 18,3 ± 2,4 kg/m2 e IAH de 4,7 ± 2,8 eventos/h. Embora os pacientes naquele estudo tenham apresentado um VEF1 inferior ao dos nossos pacientes (41% vs. 70% do previsto), apresentavam um bom estado nutricional. A sonolência, medida pela pontuação na ESE, foi semelhante à observada em nosso estudo (8.6 ± 3.4 vs. 7,6 ± 3,8).(29)

Em 2008, Gregório et al. avaliaram 38 crianças com suspeita de apneia do sono.(30) O IAH por eles descrito foi muito próximo do que encontramos nas crianças do presente estudo (4,7 ± 2,8 vs. 4,9 ± 2,0). A SpO2 basal naquele estudo foi de 98 ± 0,8%, pois portadores de doença pulmonar crônica foram excluídos da amostra.(30) No entanto, durante o sono, os pacientes apresentaram SpO2 mínima de 84,3 ± 10,5%.(30) Assim, a gravidade da apneia do sono medida pelo IAH neste estudo é coerente com a encontrada em estudos com polissonografia em laboratório.

A obesidade é um fator de risco de SAOS,(31) mas a maioria das crianças com FC não é obesa. Em nossa amostra, 56% eram eutróficos, 18% estavam em risco nutricional e 26% estavam desnutridos; quanto mais próximos da eutrofia, maior foi o IAH, o que está de acordo com a literatura.

O presente estudo tem algumas limitações. Primeiro, o delineamento transversal não nos permite determinar relação causal entre as variáveis independentes estudadas e a apneia do sono. Como prova de conceito, e não por indicação terapêutica, uma intervenção com pressão positiva contínua nas vias aéreas permitiria observar prospectivamente se o controle da apneia do sono reverteria as alterações observadas no estado nutricional, na sonolência e na SpO2 em vigília e em ar ambiente. Isso, porém, está fora do escopo do presente estudo. Segundo, os pacientes com FC não foram comparados a um grupo controle. Obter um grupo controle para estudos envolvendo pacientes com FC é um desafio que a maioria dos estudos não consegue superar. Estudos envolvendo pacientes com asma grave podem representar um bom modelo, mas são escassos na literatura. Terceiro, a inclusão de crianças e adultos tornou a amostra pouco homogênea. No entanto, além de permitir o uso da idade nas equações de regressão, nossa amostra tem a vantagem de permitir que se avalie uma gama maior de apresentações clínicas, na medida em que a FC evolui com a idade. Quarto, a avaliação das adenoides e tonsilas, por meio de radiografia de perfil do pescoço e videonasofibroscopia, não foi realizada.

Além das limitações supracitadas, é importante mencionar que a polissonografia portátil não permite a avaliação do sono. Detectar despertares apenas por meio do aumento da FC pode subestimar o IAH.(22) Uma queda de 3% na SpO2 é um critério válido para a definição de hipopneia em indivíduos sem pneumopatia. A utilização desse critério em indivíduos com FC pode ter superestimado o número de hipopneias, já que quedas da SpO2 podem ocorrer espontaneamente, em virtude de hipoventilação ou de alterações regionais da relação ventilação/perfusão, sem obstrução parcial da faringe. Não obstante essas limitações, os resultados relativos ao IAH no presente estudo estão de acordo com os de relatos prévios.

Outra limitação do presente estudo é a alta taxa de perdas de polissonografia portáteis. Em nossa experiência com pacientes que buscam diagnóstico de apneia do sono, as perdas são inferiores a 10%; porém, no presente estudo, as perdas foram de 17%. Em crianças, a perda foi de 33%, isto é, 4 de 12 voluntários recrutados. Dentre os adultos, apenas 3 retiraram a cânula, o oxímetro ou ambos por desconforto. Isso sugere que estudos envolvendo polissonografia portátil não são adequados para populações com menos de 12 anos de idade.

O pequeno tamanho da amostra limita o número de variáveis que podem ser usadas em um modelo multivariado. Com 34 casos, o máximo aceitável são três variáveis. Modelos de regressão logística binária, que preveem a presença ou ausência de apneia do sono, poderiam fornecer informações de utilidade imediata. Seria de interesse para os clínicos conhecer a razão de chances relativa a cada um dos achados na suspeita de apneia do sono. Tentamos definir valores críticos com curva ROC e testamos diversos modelos de regressão logística binária. Entretanto, os modelos revelaram-se instáveis, e nenhuma variável independente foi significante. Isso provavelmente se deve à perda de informação que inevitavelmente ocorre quando variáveis continuas são transformadas em binárias (mais ainda com apenas 34 casos).

Em suma, os resultados do presente estudo mostram que, em pacientes com FC, os achados clínicos que mais se associam ao risco de apneia do sono são o estado nutricional, a SpO2 em vigília e em ar ambiente e a sonolência. Esse modelo explica 51% da variância do IAH e oferece aos clínicos a chance de prever casos de pacientes que apresentarão apneia do sono significativa.

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