ABSTRACT

Objective: Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) is a life-threatening infectious disease. Treatment requires multiple antimicrobial agents used for extended periods of time. The present study sought to evaluate the treatment success rate of bedaquiline-based regimens in MDR-TB patients. Methods: This was a systematic review and meta-analysis of studies published up to March 15, 2021. The pooled treatment success rates and 95% CIs were assessed with the fixed-effect model or the random-effects model. Values of p < 0.05 were considered significant for publication bias. Results: A total of 2,679 articles were retrieved by database searching. Of those, 29 met the inclusion criteria. Of those, 25 were observational studies (including a total of 3,536 patients) and 4 were experimental studies (including a total of 440 patients). The pooled treatment success rate was 74.7% (95% CI, 69.8-79.0) in the observational studies and 86.1% (95% CI, 76.8-92.1; p = 0.00; I2 = 75%) in the experimental studies. There was no evidence of publication bias (p > 0.05). Conclusions: In patients with MDR-TB receiving bedaquiline, culture conversion and treatment success rates are high even in cases of extensive resistance.

Keywords: Tuberculosis; Drug resistance; Tuberculosis, multidrug-resistant; Efficacy.

RESUMO

Objetivo: A tuberculose multirresistente (MDR-TB, do inglês multidrug-resistant tuberculosis) é uma doença infecciosa potencialmente fatal. O tratamento exige múltiplos agentes antimicrobianos usados durante longos períodos. O presente estudo buscou avaliar a taxa de sucesso de esquemas terapêuticos com bedaquilina em pacientes com MDR-TB. Métodos: Trata-se de uma revisão sistemática e meta-análise de estudos publicados até 15 de março de 2021. As taxas combinadas de sucesso do tratamento e os IC95% foram avaliados por meio do modelo de efeito fixo ou do modelo de efeitos aleatórios. Valores de p < 0,05 foram considerados significativos para viés de publicação. Resultados: Por meio de buscas eletrônicas em bancos de dados, foram recuperados 2.679 artigos. Destes, 29 preencheram os critérios de inclusão. Destes, 25 eram estudos observacionais (com um total de 3.536 pacientes) e 4 eram estudos experimentais (com um total de 440 pacientes). A taxa combinada de sucesso do tratamento foi de 74,7% (IC95%: 69,8-79,0) nos estudos observacionais e de 86,1% (IC95%: 76,8-92,1; p = 0,00; I2 = 75%) nos estudos experimentais. Não foram encontradas evidências de viés de publicação (p > 0,05). Conclusões: Em pacientes com MDR-TB tratados com bedaquilina, as taxas de conversão da cultura e sucesso do tratamento são altas mesmo em casos de resistência extensa.

Palavras-chave: Tuberculose; Resistência a Medicamentos; Tuberculose resistente a múltiplos medicamentos; Eficácia.

 INTRODUÇÃO
 
A tuberculose é uma doença infecciosa potencialmente fatal. Em 2020, a OMS estimou um total de 10 milhões de casos de tuberculose, 1.400.000 óbitos (com 208.000 óbitos entre pessoas vivendo com HIV) e 465.000 casos de tuberculose resistente.(1)
 
Nas últimas duas décadas, a epidemiologia global da resistência das micobactérias aos medicamentos se deteriorou, especialmente com o surgimento e disseminação da tuberculose multirresistente (MDR-TB, do inglês multidrug-resistant tuberculosis) e da tuberculose extensivamente resistente (XDR-TB, do inglês extensively drug-resistant tuberculosis).(1) A MDR-TB é causada por cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes a pelo menos isoniazida e rifampicina. A MDR-TB com resistência adicional a qualquer fluoroquinolona e pelo menos um dos três medicamentos injetáveis de segunda linha, isto é, canamicina, amicacina e capreomicina, foi inicialmente denominada XDR-TB.(2) No entanto, a OMS recentemente modificou a definição de XDR-TB, concentrando-se na resistência aos medicamentos do grupo A, que incluem a bedaquilina.(3,4) A OMS também introduziu a definição de pré-XDR-TB, isto é, cepas de MDR-TB com resistência adicional a fluoroquinolonas.(4)
 
Os desfechos do tratamento da MDR-TB são ruins; aproximadamente 50% dos pacientes obtêm êxito no tratamento. Um fator significativo que contribui para a falha do tratamento em muitos contextos é a falta de medicamentos eficazes para controlar a MDR-TB e a XDR-TB.(1) Além disso, o tratamento da MDR-TB é longo e caro. Numerosos esforços têm sido feitos para diminuir a duração do tratamento e criar medicamentos mais eficazes. Consequentemente, vários medicamentos novos para o tratamento da tuberculose têm sido avaliados, dentre os quais a linezolida e alguns medicamentos cujos mecanismos de ação são novos, tais como a bedaquilina e a delamanida.(5)
 
A OMS recomendou bedaquilina e delamanida para o tratamento de MDR-TB.(6) A bedaquilina, uma diarilquinolina que inibe a ATP sintase micobacteriana, é o primeiro tuberculostático em 40 anos a ser aprovado para pacientes com MDR-TB.(7-9)
 
As diretrizes de 2018 da OMS recomendam a bedaquilina como o primeiro medicamento em um esquema terapêutico totalmente oral projetado para maximizar os desfechos do tratamento e, ao mesmo tempo, minimizar a toxicidade dos agentes injetáveis.(6)
 
Nos últimos anos, diversos estudos avaliaram a eficácia da bedaquilina.(3,10,11) No entanto, ainda não foi realizada uma análise abrangente. Portanto, o objetivo do presente estudo foi avaliar a taxa de sucesso de esquemas terapêuticos com bedaquilina em pacientes com MDR-TB.
 
MÉTODOS
 
Estratégia de busca
 
Nos bancos de dados MEDLINE (PubMed), EMBASE e Cochrane Library, foram realizadas buscas de estudos publicados até 15 de março de 2021 a respeito da eficácia de esquemas terapêuticos individualizados com bedaquilina em pacientes com MDR-TB/XDR-TB confirmada por cultura e teste de sensibilidade a medicamentos. Os termos de busca foram os seguintes: ((tuberculosis(Title/Abstract)) AND (bedaquiline(Title/Abstract)) AND (efficacy(Title/Abstract) OR effectiveness(Title/Abstract))). Somente estudos escritos em inglês foram selecionados. O presente estudo foi realizado e relatado em conformidade com a declaração Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses.(12)
 
Seleção de estudos
 
Os registros encontrados por meio das buscas nos bancos de dados foram mesclados, e as duplicatas foram removidas por meio do programa EndNote X7 (Thomson Reuters, Toronto, ON, Canadá). Dois revisores independentes avaliaram os registros por título/resumo e texto integral a fim de excluir aqueles que não se relacionavam com o tema do estudo. Os estudos incluídos preencheram os seguintes critérios: (i) pacientes com diagnóstico de MDR-TB baseado nos critérios da OMS(1); (ii) pacientes tratados com esquemas que incluíssem a bedaquilina; (iii) sucesso do tratamento (isto é, conversão da cultura). Foram excluídos resumos de conferências, editoriais, revisões, estudos experimentais com modelos animais e artigos que descrevessem pacientes com tuberculose recrutados sem diagnóstico bacteriológico confirmado.
 
A definição de pré-XDR-TB foi tuberculose causada por cepas de M. tuberculosis que se encaixassem na definição de MDR-TB/tuberculose resistente à rifampicina e que também fossem resistentes a qualquer fluoroquinolona; a definição de XDR-TB foi tuberculose causada por cepas de M. tuberculosis que se encaixassem na definição de MDR-TB/tuberculose resistente à rifampicina e que também fossem resistentes a qualquer fluoroquinolona e pelo menos um medicamento adicional do grupo A.(4)
 
Os desfechos do tratamento foram registrados em conformidade com definições adaptadas das diretrizes da OMS: sucesso do tratamento, cuja definição foi a combinação do número de pacientes curados e de pacientes que completaram o tratamento; óbito, cuja definição foi morte por qualquer causa durante o tratamento; falha do tratamento, cuja definição foi tratamento malsucedido, evidenciado por culturas positivas ao término do tratamento.(13)
 
Extração de dados
 
Dois revisores elaboraram um formulário de extração de dados e extraíram dados de todos os estudos elegíveis; as diferenças foram resolvidas por consenso. Foram extraídos os seguintes dados: nome do primeiro autor; ano de publicação; duração do estudo; tipo de estudo; país ou países onde o estudo foi realizado; número de pacientes com MDR-TB; idade dos pacientes; protocolos de tratamento (esquemas terapêuticos e duração do tratamento); histórico de HIV; dados demográficos; efeitos adversos; resistência a medicamentos; desfechos.
 
Avaliação da qualidade
 
Dois revisores “cegos” avaliaram a qualidade dos estudos por meio de duas ferramentas de avaliação diferentes (listas de verificação): uma para estudos observacionais e outra para estudos experimentais. (14) Foram avaliados itens como população do estudo, medidas de exposições, fatores de confusão, extensão dos desfechos, dados de acompanhamento e análise estatística.
 
Análise dos dados
 
As análises estatísticas foram realizadas por meio do programa Comprehensive Meta-Analysis, versão 2.0 (Biostat Inc., Englewood, NJ, EUA). A taxa combinada de sucesso com o IC95% foi avaliada por meio do modelo de efeitos aleatórios ou do modelo de efeito fixo. O modelo de efeitos aleatórios foi usado em virtude da heterogeneidade estimada dos verdadeiros tamanhos dos efeitos. A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada pelo teste Q de Cochran e pelo coeficiente I2. As análises de subgrupos estratificadas por tipo de estudo e esquema terapêutico (esquema com bedaquilina, delamanida ou ambas) foram realizadas para minimizar a heterogeneidade. O viés de publicação foi avaliado estatisticamente por meio dos testes de Egger e de Begg e de gráficos de funil; valores de p < 0,05 foram considerados indicativos de viés de publicação estatisticamente significativo, e a assimetria do gráfico de funil sugeriu a presença de viés.(15)
 
RESULTADOS
 
O processo de seleção de artigos é apresentado na Figura 1. Foram encontrados 2.679 artigos por meio das buscas nos bancos de dados; após a remoção das duplicatas, foram avaliados o título e o resumo de 1.946 artigos. Destes, 44 preencheram os critérios de inclusão e foram selecionados para uma avaliação do texto integral. Após a avaliação do texto integral, foram selecionados 29 artigos. Os estudos(10,11,16-42) foram divididos em dois grupos: 25 estudos observacionais, com um total de 3.536 pacientes, e 4 estudos experimentais, com um total de 440 pacientes (Tabela 1). O estudo mais antigo foi publicado em 2014, e os mais recentes, em 2021. A média de idade dos pacientes foi de 39,0 anos.



 
Qualidade dos estudos incluídos
 
A lista de verificação de estudos observacionais(14) mostrou que os estudos observacionais incluídos apresentavam baixo risco de viés (Tabela 2). Por outro lado, a lista de verificação de estudos experimentais(14) mostrou que os estudos experimentais incluídos apresentavam um alto risco de viés no que tange à randomização, sigilo de alocação, designação dos participantes e cegamento dos avaliadores (Tabela 3).


 
Desfechos nos estudos observacionais
 
A taxa combinada de sucesso do tratamento foi de 74,7% (IC95%: 69,8-79,0; I2 = 86%; Figura 2). Não foram encontradas evidências de viés de publicação (p > 0,05).

 
As taxas combinadas de óbito e falha do tratamento foram de 9,0% (IC95%: 6,8-12,0; I2 = 75%) e 5,7% (IC95%: 3,6-8,9; I2 = 85%), respectivamente.
 
Desfechos nos estudos experimentais
 
A taxa combinada de sucesso do tratamento foi de 86,1% (IC95%: 76,8-92,1; p = 0,00; I2 = 75%; Figura 3). Não foram encontradas evidências de viés de publicação (p > 0,05).

 
As taxas de mortalidade foram relatadas em 2 estudos, e a taxa combinada de óbito foi de 3,6% (IC95%: 0,6-9,2). Apenas 1 estudo relatou a taxa de falha do tratamento, que foi de 1,8%.
 
Efeitos adversos
 
Os principais eventos adversos potencialmente atribuíveis aos esquemas terapêuticos com bedaquilina foram sintomas gastrointestinais (15,3%), neuropatia periférica (13,8%) e distúrbios hematológicos (13,6%; Tabela 4). Embora houvesse informações limitadas a respeito de quantos pacientes interromperam o tratamento com bedaquilina em virtude de aumento do intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia, 283 de 2.611 pacientes apresentaram prolongamento do intervalo QT corrigido (taxa combinada: 10,4%).

 
Análise de subgrupos
 
A Tabela 5 mostra a análise de subgrupos dos estudos com base no esquema terapêutico e tipo de estudo. A taxa de sucesso do tratamento em pacientes que receberam esquemas terapêuticos com bedaquilina foi de 74,5%. Em pacientes que receberam tratamento com bedaquilina e delamanida, a taxa de sucesso do tratamento foi de 73,9%. As taxas de sucesso do tratamento nos estudos observacionais e experimentais incluídos na meta-análise foram de 74,7% e 86,1%, respectivamente.

 
DISCUSSÃO
 
O tratamento da tuberculose resistente a medicamentos tem limitações graves, tais como resistência extensa que limita o número de medicamentos eficazes, alto risco de eventos adversos e alta taxa de falha do tratamento. Em 2020, a OMS introduziu uma nova abordagem para o manejo da tuberculose resistente e uma nova classificação de medicamentos.(4) De acordo com as recomendações da OMS, a bedaquilina é o primeiro medicamento em um regime totalmente oral para otimizar os desfechos do tratamento e, ao mesmo tempo, minimizar a toxicidade associada aos medicamentos injetáveis.(6) Embora alguns estudos tenham sido realizados com a bedaquilina e a delamanida para discutir seus benefícios e desvantagens, não foram recentemente publicadas revisões sistemáticas e meta-análises do tema.
 
No presente estudo, foram avaliados 2.679 artigos e então selecionados 29 estudos que relataram dados a respeito de 3.929 pacientes e descreveram os desfechos do tratamento com esquemas terapêuticos com bedaquilina. A taxa combinada de sucesso do tratamento com esquemas terapêuticos com bedaquilina foi de 74,7% nos estudos observacionais. Nos estudos experimentais, a taxa combinada de sucesso do tratamento foi de 86,1%.
 
Estudos anteriores demonstraram que o acréscimo da bedaquilina aos esquemas terapêuticos reduz de maneira eficaz a tuberculose resistente.(10,43) No entanto, alguns estudos levantaram a questão de sua possível toxicidade, principalmente quando a delamanida e outros medicamentos que prolongam o intervalo QT são prescritos no mesmo esquema terapêutico (fluoroquinolonas e clofazimina, por exemplo).(10,43)
 
Duas revisões sistemáticas anteriores a respeito da bedaquilina, uma publicada em 2016 e a outra, em 2018, incluíram um número pequeno de pacientes. Em uma revisão sistemática de 2 ensaios clínicos randomizados (publicados em 3 artigos) com 176 pacientes, não foram observadas diferenças entre a bedaquilina e placebo quanto à conversão da cultura. (44) Embora a estimativa pontual tenha mostrado uma melhora de 33% na taxa de resposta com o uso de bedaquilina vs. placebo, esse achado não foi estatisticamente significativo, em virtude do pequeno tamanho das amostras.(44)
 
Pontali et al. relataram uma taxa de conversão da cultura de escarro de 81,4% após 6 meses de tratamento e uma taxa de sucesso do tratamento de 71,4% em uma revisão sistemática de 7 estudos que investigaram 87 adultos com tuberculose resistente tratados com delamanida e bedaquilina.(45)
 
Em um ensaio de fase 2 realizado por Diacon et al., 160 pacientes foram aleatoriamente designados para receber 400 mg de bedaquilina uma vez por dia durante 2 semanas e, em seguida, 200 mg três vezes por semana durante 22 semanas, ou placebo, ambos em conjunto com o esquema básico preferido.(42) Os autores demonstraram que o acréscimo da bedaquilina ao esquema básico preferido durante 24 semanas resultou em conversão mais rápida da cultura e em uma taxa significativamente maior de conversão da cultura em 120 semanas. A taxa de cura em 120 semanas foi de 58% no grupo bedaquilina e de 32% no grupo placebo.(42)
 
Em um estudo de coorte realizado por Mbuagbaw et al. com 537 pacientes tratados com bedaquilina, o uso de bedaquilina no esquema terapêutico por mais de 6 meses apresentou relação com desfechos positivos, com taxa de conversão da cultura de 78% em 6 meses e taxa de sucesso do tratamento de 65,8%.(46) Em um estudo retrospectivo de coorte com 102 pacientes, foram investigados o desfecho e a segurança em longo prazo do tratamento prolongado (durante mais de 190 dias) de MDR-TB com bedaquilina.(38) Não houve diferença significativa entre o tratamento curto e o prolongado com bedaquilina quanto aos desfechos e efeitos adversos, e a maioria dos pacientes que receberam esquemas terapêuticos com bedaquilina obteve sucesso nos desfechos.(38)
 
A bedaquilina no início do tratamento e como parte de um esquema terapêutico totalmente oral pode preservar bons desfechos gerais do tratamento e, ao mesmo tempo, melhorar o tempo de conversão da cultura e minimizar os efeitos adversos, como a perda auditiva, por exemplo, associados aos agentes injetáveis.(24)
 
Uma porcentagem dos pacientes apresentou eventos adversos relacionados com a bedaquilina nos estudos incluídos em nossa meta-análise: 15,3% relataram sintomas gastrointestinais, 13,8% apresentaram evidências de neuropatia periférica e 13,6% relataram efeitos tóxicos hematológicos. Embora pacientes que estejam recebendo bedaquilina devam ser monitorados cuidadosamente, os efeitos adversos foram controláveis nos estudos investigados, e eventos adversos com necessidade de suspensão da bedaquilina foram incomuns.
 
Embora forneça evidências atualizadas sobre a eficácia da bedaquilina, nosso estudo tem algumas limitações. Ele não avalia a adesão aos esquemas terapêuticos com bedaquilina, um importante determinante dos desfechos. Outras limitações incluem a variabilidade dos estudos e as diferenças entre eles quanto às características dos pacientes.
 
Em suma, as taxas de conversão da cultura e sucesso do tratamento foram altas em pacientes com tuberculose resistente que receberam esquemas terapêuticos com bedaquilina. A bedaquilina pode ser implantada com sucesso em programas de tuberculose se os obstáculos financeiros e de aquisição do medicamento puderem ser superados de modo a garantir sua disponibilidade. Um sistema eficiente de monitoramento e vigilância é necessário para coletar dados a respeito de pacientes que estejam recebendo novos medicamentos e esquemas terapêuticos, de modo a garantir as melhores práticas de cuidado e tratamento de pacientes com tuberculose resistente.
 
AGRADECIMENTOS
 
Este estudo fez parte do projeto MPH do Departamento de Saúde Pública da Escola de Saúde Pública e Segurança da Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Teerã, Irã.
 
CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES
 
Todos os autores participaram da redação e revisão do manuscrito, bem como da aprovação da versão final.

CONFLITO DE INTERESSE
 
Nenhum conflito declarado.

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