ABSTRACT

Early, accurate diagnosis of tuberculosis is one of the major pillars of the control of the disease. The purpose of this consensus statement is to provide health professionals with the most current, useful evidence for the diagnosis of tuberculosis in Brazil. To that end, the Tuberculosis Committee of the Brazilian Thoracic Association brought together 14 members of the Association with recognized expertise in tuberculosis in Brazil to compose the statement. A nonsystematic review of the following topics was carried out: clinical diagnosis, bacteriological diagnosis, radiological diagnosis, histopathological diagnosis, diagnosis of tuberculosis in children, and diagnosis of latent tuberculosis infection.

Keywords: Tuberculosis/diagnosis; Mycobacterium tuberculosis; Tuberculosis, multidrug-resistant/diagnosis; Latent tuberculosis/diagnosis.

RESUMO

O diagnóstico precoce e adequado da tuberculose é um dos pilares mais importantes no controle da doença. A proposta deste consenso brasileiro é apresentar aos profissionais da área de saúde um documento com as evidências mais atuais e úteis para o diagnóstico da tuberculose. Para tanto, a Comissão de Tuberculose da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia reuniu 14 membros da Sociedade com reconhecida experiência em tuberculose no Brasil. Foi realizada uma revisão não sistemática dos seguintes tópicos: diagnóstico clínico, diagnóstico bacteriológico, diagnóstico radiológico, diagnóstico histopatológico, diagnóstico da tuberculose na criança e diagnóstico da tuberculose latente.

Palavras-chave: Tuberculose/diagnóstico; Mycobacterium tuberculosis; Tuberculose resistente a múltiplos medicamentos/diagnóstico; Tuberculose latente/diagnóstico.

INTRODUÇÃO
 
A “Estratégia pelo Fim da Tuberculose”, aprovada em 2014 na Assembleia Mundial da OMS,(1) definiu metas para a prevenção, atenção e controle da tuberculose após 2015. Essas metas, para serem cumpridas até 2035, são reduzir o coeficiente de incidência para menos de 10 casos por 100.000 habitantes e reduzir o número de óbitos por tuberculose em 95%. No Brasil, apesar de uma tendência de queda no coeficiente de incidência de tuberculose entre 2010 e 2016, houve um aumento na incidência em 2017 e 2018, sendo que, em 2019,(2) o coeficiente de incidência foi de 35,0 casos/100.000 habitantes. O coeficiente de mortalidade foi de 2,2 óbitos/100.000 habitantes em 2019 e tem se mantido estável, variando de 2,2 a 2,3 óbitos/100.000 habitantes, desde 2010.(2)
 
O diagnóstico precoce e adequado da tuberculose é um dos pilares mais importantes no controle da doença.(3) A proposta do presente Consenso brasileiro é apresentar aos profissionais da área de saúde um documento com as evidências mais atuais e úteis para o diagnóstico da tuberculose.
 
METODOLOGIA
 
A Comissão de Tuberculose da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT) reuniu 14 membros com reconhecida experiência em tuberculose no Brasil para a realização do presente Consenso brasileiro sobre o diagnóstico da tuberculose. Foi realizada uma revisão não sistemática dos seguintes tópicos: diagnóstico clínico, diagnóstico bacteriológico, diagnóstico radiológico, diagnóstico histopatológico, diagnóstico da tuberculose na criança e diagnóstico da tuberculose latente.
 
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
 
A tuberculose se manifesta por uma síndrome infecciosa, normalmente de curso crônico, e a maioria dos pacientes apresenta febre, adinamia, anorexia, emagrecimento e sudorese noturna, além dos sintomas específicos do local acometido.(4-6) Em torno de 85% e 15% dos pacientes têm a forma pulmonar e extrapulmonar, respectivamente.(7)
 
Tuberculose pulmonar
 
A tosse é um dos principais sintomas do paciente com tuberculose pulmonar, e o tempo da tosse deve ser considerado dependendo da população. Assim, deve-se investigar tuberculose, com qualquer tempo de tosse, em pessoas em contato com pacientes com tuberculose, pessoas vivendo com o HIV (PVHIV), população privada de liberdade, população em situação de rua, indivíduos que vivem em albergues ou instituições de longa permanência, indígenas, profissionais de saúde, imigrantes e refugiados (quando houver maior vulnerabilidade). No caso de tosse por duas semanas ou mais, deve-se investigar tuberculose na população geral que procura atendimento em qualquer serviço de saúde e em pacientes com diabetes mellitus. No caso de tosse por três semanas ou mais, profissionais de saúde devem fazer a busca ativa na população geral. (4) A tosse pode ser inicialmente seca e posteriormente apresentar-se com expectoração, hemoptoicos (raias de sangue) ou mesmo hemoptise, dor torácica e dispneia com a evolução da doença.(4-6)
 
Tuberculose extrapulmonar
 
Na tuberculose extrapulmonar, o diagnóstico é frequentemente presuntivo por se tratar de uma forma paucibacilar. A coleta de amostra clínica depende do local suspeito da doença e requer procedimentos invasivos. Assim, o diagnóstico clínico não é suficiente e requer exames complementares para investigar e elucidar o diagnóstico. Devem-se realizar exames bacteriológicos, moleculares e histopatológicos das amostras clínicas coletadas, além de exames de imagem.(6)
 
A tuberculose pleural é a forma mais comum de tuberculose extrapulmonar, exceto em PVHIV. Os pacientes podem apresentar tosse seca, dor torácica ventilatório-dependente (dor pleurítica) e dispneia dependendo do volume de líquido pleural.(4,6,8)
 
A tuberculose ganglionar é mais frequente em crianças e mulheres e é a forma extrapulmonar mais comum em PVHIV. As cadeias ganglionares mais afetadas são a cervical, unilateral ou bilateralmente (e geralmente assimétrica), supraclavicular e mediastinal. O linfonodo tem consistência endurecida, evolui com aumento do volume, pode coalescer, aderir aos planos profundos e fistulizar, com eliminação de secreção (escrofuloderma).(5,6)
 
A tuberculose meningoencefálica é uma forma grave da tuberculose e de difícil diagnóstico. Na forma subaguda, pode apresentar cefaleia holocraniana, irritabilidade, alteração do comportamento, sonolência, fotofobia, vômitos, parestesia e rigidez de nuca. Também pode apresentar paralisia de pares cranianos (II, III, IV, VI e VII). Na forma crônica, a cefaleia pode permanecer por semanas. A forma localizada, o tuberculoma, apresenta sintomas de hipertensão intracraniana, redução da consciência e coma.(4,9)
 
Na tuberculose osteoarticular, o local mais acometido é a coluna vertebral, seguido da região coxofemoral, joelhos e tornozelos. As manifestações mais comuns são espondilite, artrite e osteomielite. A espondilite tuberculosa acomete o disco intervertebral; o envolvimento anterior é principalmente devido à disseminação sob os ligamentos e periósteo e pode levar ao envolvimento múltiplo dos corpos vertebrais, de forma contínua ou intercalada. Com a progressão da doença vertebral, pode haver destruição e colapso dos corpos vertebrais levando à cifoescoliose, muitas vezes deformantes (mal de Pott). Dor, tumoração, alterações neurológicas e alteração da marcha podem ocorrer e, se descoberta tardiamente, pode levar a déficits neurológicos irreversíveis.(10)
 
DIAGNÓSTICO BACTERIOLÓGICO
 
Baciloscopia
 
A baciloscopia do escarro é importante para o diagnóstico de tuberculose porque detecta os pacientes bacilíferos, que alimentam a cadeia de transmissão da doença. A pesquisa de BAAR é um método rápido e de baixo custo.(11) Porém, apesar de a sensibilidade da baciloscopia direta em escarro espontâneo chegar a 80% na presença de lesões cavitadas e extensas, em média, essa apresenta sensibilidade de 40-60% e é positiva em apenas 20% dos pacientes com lesão mínima.(11) Além disso, a baciloscopia apresenta menor sensibilidade em pacientes com a coinfecção por HIV (de 20-60%).(12)
 
Duas a três amostras de escarro devem ser enviadas para baciloscopia, com pelo menos uma coleta no início da manhã para a otimização dos resultados da baciloscopia.(13) O volume de escarro deve ser maior que 3 mL, sendo o volume ideal de 5-10 mL.(14)
 
A microscopia de fluorescência pode incrementar a capacidade de detecção do bacilo em 10%, quando comparada à microscopia com luz convencional. Um aumento de 10-20% na sensibilidade da baciloscopia também pode ser obtido após centrifugação e/ou sedimentação do escarro.(13)
 
A indução de escarro com solução salina hipertônica é uma técnica útil em indivíduos que apresentam baciloscopia de escarro negativa ou são incapazes de produzir escarro, porque aumenta o rendimento da baciloscopia e da cultura.(13) Tem um rendimento diagnóstico semelhante ao da broncoscopia com LBA e é mais custo-efetiva. Caso não se consiga o diagnóstico com a coleta de escarro espontâneo ou induzido e persista a suspeita de tuberculose pulmonar, pode-se proceder com broncoscopia e coleta de LBA para baciloscopia e cultura. A broncoscopia também tem papel no diagnóstico da tuberculose pulmonar com baciloscopia negativa, nos casos de hemoptise por tuberculose e para afastar diagnósticos alternativos.(15-17)
 
Nos casos suspeitos de tuberculose extrapulmonar, a baciloscopia do material obtido também é indicada, apesar de a sensibilidade ser menor. Nos casos de tuberculose ganglionar, o diagnóstico é realizado através de aspirado por punção por agulha ou ressecção ganglionar. Na tuberculose pleural, o líquido pleural apresenta-se como um exsudato, com predomínio de linfócitos, mas com baixo rendimento para a pesquisa de BAAR (< 5%). Já no empiema tuberculoso, o rendimento da baciloscopia é alto. Níveis elevados de adenosina desaminase (> 40 U/L) no líquido pleural são considerados como fortemente sugestivos do diagnóstico de tuberculose pleural.(4)
 
Cultura
 
A cultura para micobactérias de material respiratório apresenta sensibilidade em torno de 80% e especificidade de 98%. Nos casos de tuberculose pulmonar com baciloscopia negativa, a cultura aumenta a detecção da doença em 20-40%.(11) Os métodos para cultura que utilizam a semeadura em meios sólidos, como o Löwenstein-Jensen e o Ogawa-Kudoh, são os mais comumente utilizados por apresentarem a vantagem de ter menor custo e um baixo índice de contaminação.(4) Contudo, os meios sólidos demandam de duas até oito semanas para a detecção do crescimento micobacteriano. Por isso, se for acessível, deve ser utilizado o meio líquido através de sistemas automatizados não radiométricos, como o Mycobacteria Growth Indicator Tube (MGIT; Becton Dickinson, Sparks, MD, EUA), para maior rapidez no resultado (10-42 dias).(4) A partir do crescimento de micobactérias, é necessária a complementação com teste de identificação e teste de sensibilidade a antimicrobianos.(18)
 
A identificação da espécie é feita por métodos bioquímicos e fenotípicos ou por meio de técnicas moleculares e consiste em distinguir as micobactérias do complexo Mycobacterium tuberculosis das micobactérias não tuberculosas (MNT).(4) Os métodos disponíveis para o teste de sensibilidade a antimicrobianos são o método das proporções, que utiliza meio sólido e tem seu resultado em até 42 dias de incubação, e o método automatizado, que utiliza meio líquido, com resultados disponíveis entre 5 e 13 dias. Os fármacos testados são estreptomicina, isoniazida, rifampicina, etambutol e pirazinamida. Para os casos de tuberculose multirresistente (TB-MDR, do inglês multidrug-resistant) são testados fármacos de segunda linha.(4)
 
A realização de cultura em meios sólidos e/ou líquidos é considerada o padrão ouro para o diagnóstico de tuberculose pela OMS.(13) É indicada também na suspeita de tuberculose extrapulmonar.(14) Na tuberculose pleural, a cultura de micobactérias tem baixo rendimento (< 15%). Já no empiema tuberculoso, o rendimento da cultura é elevado.(4) A cultura de escarro induzido pode ser positiva em até 50% dos casos, mesmo que a única alteração visível na radiografia de tórax seja o derrame pleural.(19)
 
Testes moleculares
 
O teste molecular Xpert MTB/RIF (Cepheid, Sunnyvale, CA, EUA) é baseado na amplificação de ácidos nucleicos para a detecção de DNA dos bacilos do complexo M. tuberculosis e triagem de cepas resistentes à rifampicina pela técnica de reação em cadeia da polimerase (RCP) em tempo real, com resultados em aproximadamente 2 h, sendo necessária somente uma amostra de escarro. Em 2011, a OMS endossou o uso do Xpert MTB/RIF para o diagnóstico rápido da tuberculose e da resistência à rifampicina em indivíduos com suspeita de tuberculose, mesmo naqueles infectados pelo HIV. A sensibilidade do teste em amostras de escarro de adultos é em torno de 90%. Em relação à resistência à rifampicina, a sensibilidade é de 95%.(4)
 
No Brasil, o Xpert MTB/RIF recebeu a denominação de teste rápido molecular para tuberculose (TRM-TB) e está indicado para o diagnóstico de casos novos de tuberculose pulmonar e laríngea em adultos e adolescentes, podendo ser utilizado com amostras de escarro espontâneo, escarro induzido, LBA e lavado gástrico; para o diagnóstico de tuberculose extrapulmonar em materiais biológicos já validados (líquor, gânglios linfáticos e macerado de tecidos); para a triagem de resistência à rifampicina em casos de retratamento; e para a triagem de resistência à rifampicina nos casos com suspeita de falência do tratamento.(4)
 
Para aprimorar o diagnóstico molecular da tuberculose, foi desenvolvido o Xpert MTB/RIF Ultra (Cepheid), que possui maior sensibilidade na detecção da tuberculose, principalmente em amostras paucibacilares. Sua sensibilidade é comparável à da cultura líquida(20) e já está disponível no Brasil. Na versão Ultra, os resultados são descritos como M. tuberculosis não detectado (negativo), M. tuberculosis detectado (positivo) e M. tuberculosis traços detectados. Esse último resultado pode ser interpretado como positivo, dentro do contexto clínico, em espécimes de indivíduos com HIV/AIDS e crianças menores de 10 anos, assim como naqueles oriundos dos materiais extrapulmonares já descritos, porque esses materiais podem estar associados às formas paucibacilares da tuberculose mais frequentemente. Nas demais situações clínicas, o resultado “M. tuberculosis traços detectados” deve ser considerado inconclusivo e a investigação da tuberculose deve prosseguir.(21)
 
Outro tipo de teste molecular aprovado e recomendado para uso pela OMS em material respiratório é o line probe assay, que além de identificar o complexo M. tuberculosis, identifica resistência à rifampicina e à isoniazida e, em teste separado, também pode avaliar resistência à fluoroquinolonas e a drogas injetáveis.(22) Numa meta-análise, a sensibilidade e a especificidade desse teste foram de 96,7% e 98,8% na avaliação de resistência à rifampicina, respectivamente, enquanto essas foram de 90,2% e 99,2% em relação à resistência à isoniazida.(23)
 
DIAGNÓSTICO RADIOLÓGICO
 
A abordagem inicial dos pacientes com doenças respiratórias inclui os métodos de imagem, representados pela radiografia de tórax e pela TC. Esses métodos são considerados imprescindíveis por fornecerem informações relevantes relacionadas à forma de apresentação da doença, à sua extensão e à evolução no decorrer do tratamento. No que diz respeito à tuberculose, a radiografia de tórax, por sua facilidade de execução, acessibilidade, baixo custo e baixa dose de radiação, é o método de escolha na avaliação inicial. Embora com baixa especificidade diagnóstica, a radiografia é extremamente útil na definição da forma de apresentação, na avaliação de possíveis comorbidades e na evolução durante o tratamento. A radiografia do tórax pode ainda ser utilizada como método de triagem no diagnóstico da tuberculose, notadamente em populações confinadas, cuja incidência da doença é extremamente elevada.(24) A rotina radiográfica básica em pacientes com suspeita de tuberculose inclui o uso das incidências posteroanterior e perfil esquerdo. A radiografia apicolordótica (incidência de Fleischner) poderá complementar a rotina nos casos em que há dúvidas na interpretação dos ápices pulmonares. Na suspeita de derrame pleural infrapulmonar, a incidência em decúbito lateral com raios horizontais (Hjelm-Laurell) vem sendo substituída pela ultrassonografia de tórax.(24-26)
 
As alterações radiográficas da tuberculose pulmonar podem ser abordadas considerando as seguintes situações: tuberculose primária e tuberculose secundária ou de reinfecção. A tuberculose primária é mais frequente em crianças, mas pode também ocorrer em adultos. Na infância, em razão da dificuldade de se estabelecer o diagnóstico baciloscópico, os métodos de imagem têm papel ainda mais relevante. Entre as múltiplas formas de apresentação da doença, os achados radiográficos mais comuns são representados por alterações associadas, incluindo opacidade(s) parenquimatosa(s), segmentar(es) ou lobar(es), e linfonodomegalias hilares e/ou mediastinais, que determinam redução volumétrica do pulmão (epituberculose), sendo a síndrome do lobo médio a expressão mais conhecida (Quadro 1). Eventualmente são observadas imagens cavitárias associadas ao padrão de disseminação brônquica e padrão difuso/miliar, bem como comprometimento de outros locais, como a pleura.(26-28)
 

 
A tuberculose secundária ou de reinfecção é a forma mais comum de adoecimento entre adolescentes e adultos e, nesses, o comprometimento dos pulmões ocorre em 85-90% dos casos. Muitas são as manifestações radiográficas possíveis, com destaque para as formas incipientes, nodulares, pneumônicas, cavitárias, pseudotumorais e extrapulmonares. As lesões incidem mais frequentemente nos lobos superiores em seus segmentos apicais e posteriores e nos lobos inferiores nos segmentos apicais. Habitualmente comprometem mais de um lobo e são bilaterais. Manifestam-se pela multiplicidade de lesões, tais como pequenos nódulos agrupados, opacidades heterogêneas segmentares ou lobares, nódulos de 1-3 cm de diâmetro, cavidades de paredes espessas com disseminação broncogênica e áreas de fibrose, entre outras (Quadro 2).(26,27)
 

 
Embora a radiografia do tórax seja o mais importante método de imagem no diagnóstico e acompanhamento de pacientes com tuberculose, a TC é uma realidade cada vez mais presente. A TC é mais sensível e específica do que a radiografia do tórax, podendo demonstrar alterações iniciais ainda imperceptíveis pelo método radiográfico, e deve ser realizada em pacientes sintomáticos respiratórios com alterações mal definidas ou duvidosas nos quais o contexto clínico-epidemiológico aponta para a possibilidade de tuberculose. Deve ser realizada em pacientes sintomáticos respiratórios com exame de escarro negativo, em indivíduos com suspeita de tuberculose nos quais a radiografia do tórax não tenha sido esclarecedora, nos casos em que é necessária uma avaliação mais detalhada do mediastino, nos casos com doença difusa, nos pacientes que apresentam alterações endobrônquicas e naqueles sintomáticos respiratórios com extensas sequelas que podem necessitar de intervenções cirúrgicas. A TC, ao contrário da radiografia, pode demonstrar alterações sugestivas de atividade que ocorrem no nível do lóbulo secundário, como pequenos nódulos de espaço aéreo com padrão de árvore em brotamento ou caprichosamente dispostos em trevo (“sinal do trevo”). A TC sempre acrescenta informações. Há um padrão tomográfico compatível com tuberculose ativa, caracterizado por consolidação (com ou sem broncograma aéreo), nódulos, cavidades, nódulos de espaço aéreo (árvore em brotamento) e alterações brônquicas, como espessamento das paredes e dilatação.(26,27,29-34) As Figuras 1 e 2 mostram, respectivamente, aspectos radiográficos e tomográficos da tuberculose.


 
DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO
 
A histopatologia é um importante método para o diagnóstico da tuberculose pulmonar e extrapulmonar a partir de fragmentos dos tecidos acometidos pelo M. tuberculosis. A lesão histopatológica usual na tuberculose pulmonar é o granuloma com necrose caseosa, composto por histiócitos epitelioides em torno de um centro necrótico, geralmente acompanhado de um número variável de células gigantes multinucleadas e linfócitos, encontrados em até 80% dos casos. Granulomas não necróticos também podem estar presentes, especialmente em pacientes imunodeprimidos quando a reação inflamatória não é completa. Os granulomas sem necrose de caseificação devem ser interpretados com cautela e em conjunto com os achados clínicos e epidemiológicos, visto que podem ser encontrados em outras doenças granulomatosas pulmonares e sistêmicas, como na silicose, micoses e sarcoidose, por exemplo.(4,35)
 
Nos pacientes não imunossuprimidos, a baciloscopia do tecido pulmonar usualmente é negativa, enquanto é mais frequentemente positiva nos pacientes imunossuprimidos. No entanto, o único método diagnóstico de certeza é a cultura seguida da confirmação de M. tuberculosis por testes bioquímicos ou moleculares.(4)
 
O diagnóstico das formas extrapulmonares se torna mais difícil devido à natureza paucibacilar das amostras, à falta de quantidades ou volumes adequados de amostra e a sua distribuição para vários testes de diagnóstico, como histologia/citologia, análise bioquímica, microbiologia e métodos de biologia molecular.(36)
 
Na tuberculose pleural, recomenda-se a coleta de fragmentos para a realização de exame histopatológico, pesquisa de BAAR, cultura para micobactérias e RCP. O diagnóstico etiológico de certeza requer a demonstração do M. tuberculosis no líquido pleural ou no fragmento da pleura por cultura ou RCP. No entanto, a presença de granulomas caseosos, mesmo na ausência de BAAR ou cultura negativa, é considerada altamente sugestiva de tuberculose. A biópsia pleural demonstra granulomas em 50-97% dos casos, e as culturas são positivas em 40-80% dos casos. Granulomas não caseosos também podem ser observados, quando se faz necessário o diagnóstico diferencial com sarcoidose, doenças fúngicas e doença reumatoide. É necessária também a pesquisa para células neoplásicas no líquido pleural e no fragmento de tecido, especialmente em pacientes mais idosos.(4,37)
 
O diagnóstico histopatológico da tuberculose ganglionar produz achados inconsistentes na ausência de BAAR porque mimetizam outras doenças, como sarcoidose e infecções fúngicas, entre outras. A punção aspirativa por agulha fina tem um papel importante no seu diagnóstico. No entanto, a quantidade de material obtido geralmente é inadequada para realização de BAAR e cultura. A citologia da amostra da punção aspirativa por agulha fina também tem dificuldade em diferenciar tuberculose de outras doenças granulomatosas ou MNT. Métodos de RCP em conjunto com citologia reduzem a necessidade de biópsia aberta. A baciloscopia direta do aspirado do gânglio é positiva em 10-25% dos casos, a cultura é positiva em 50-90% dos casos, e granuloma pode ser observado em até 90% dos casos. Métodos de biologia molecular, como o Xpert MTB/RIF Ultra (Cepheid), a partir do macerado do material de biópsia permitem a detecção do DNA do M. tuberculosis e também da resistência à rifampicina. Em um estudo envolvendo 140 pacientes com tuberculose ganglionar, as taxas de detecção do M. tuberculosis pelo Xpert MTB/RIF, RCP convencional e cultura MGIT 960 foram de 25,71%, 20,71% e 17,85%, respectivamente.(36)
 
Na tuberculose cutânea de fonte exógena, inicialmente é observada uma reação neutrofílica com áreas de necrose associadas a BAAR. O granuloma com necrose de caseificação se torna evidente após três a seis semanas e BAAR podem ou não estar presentes. Na forma de fonte endógena, são observados granulomas com necrose de caseificação e BAAR podem estar presentes. À medida que a lesão evolui, os granulomas podem ser substituídos por um infiltrado inflamatório crônico inespecífico e BAAR podem se tornar escassos. Na tuberculose cutânea de disseminação hematogênica, é observado um infiltrado inflamatório inespecífico com áreas de vasculite necrotizante, sinais de trombose e numerosos BAAR. As tubercúlides cutâneas (manifestações à distância de foco paucibacilar) apresentam-se como vasculite nodular (eritema indurado de Bazin) e eritema nodoso.(38)
 
A tuberculose intestinal acomete principalmente a região ileocecal, provavelmente pela alta densidade de tecido linfoide, pH neutro e mecanismos de transporte que favorecem a absorção e manutenção do M. tuberculosis. O achado histopatológico mais comum é a presença de granulomas com necrose caseosa caracteristicamente grandes (> 200 µm) na mucosa e submucosa intestinal. Resultados de RCP positivos podem ser observados em 72-87% dos casos, com sensibilidade e especificidade maiores que as da baciloscopia e cultura para micobactérias.(39,40)
 
A punção e biópsia ósseas são os procedimentos invasivos mais comuns para o diagnóstico da tuberculose óssea. Devido à densidade das estruturas ósseas, do volume limitado das amostras, sua natureza paucibacilar e as localizações atípicas para punção, o diagnóstico histopatológico e bacteriológico é difícil. O achado mais frequente é o granuloma, com ou sem necrose caseosa, e o rendimento de baciloscopia, cultura e métodos de biologia molecular é variável. Devido às dificuldades dos procedimentos, muitas vezes o diagnóstico é baseado em achados epidemiológicos, clínicos e radiológicos.(41)
 
As Figuras 3 e 4 mostram o algoritmo diagnóstico para casos novos e para casos de retratamento de tuberculose pulmonar e laríngea em adultos, respectivamente. Nos locais onde não há a disponibilidade do TRM-TB, o diagnóstico da doença deve ser realizado por meio de baciloscopia e cultura.

 
DIAGNÓSTICO DA TUBERCULOSE NA CRIANÇA
 
A cada ano, a OMS estima que mais de um milhão de crianças adoeçam por tuberculose no mundo — cerca de 10% do total de casos — e que os dados de incidência da doença na infância sejam subestimados devido à dificuldade diagnóstica nessa faixa etária. Ocorrem cerca de 200.000 óbitos de crianças e adolescentes de 0-14 anos de idade. Cerca de 80% dos óbitos correspondem a menores de 5 anos, e 17% dos óbitos são de pacientes infectados pelo HIV. A cada ano, 25 mil menores de 14 anos têm TB-MDR, mas apenas cerca de 5% deles recebem tratamento. As dificuldades de diagnóstico, controle de contatos e acesso a serviços de saúde explicariam este desafio do ponto de vista de saúde pública.(7,42)
 
No Brasil, a taxa de incidência de tuberculose em crianças de 0-4 anos foi maior que na faixa etária de 5-14 anos em 2018. Naquele ano foram registrados 75.709 casos novos de tuberculose, incluindo 3,3% em crianças menores de 14 anos. Estima-se que 6-7% dos pacientes tenham a coinfecção tuberculose-HIV.(43)
 
Crianças, isto é, menores de 10 anos, na maioria das vezes são paucibacilares, o que dificulta a detecção do M. tuberculosis em espécimes clínicos. Quase sempre o tratamento antituberculose é iniciado com base na história clínica, sintomas e sinais clínicos e, quando possível, através de exame radiológico e prova tuberculínica.(4,44) As Figuras 5 e 6 mostram aspectos radiológicos da tuberculose na infância.


 
O diagnóstico da tuberculose pulmonar na infância é fundamentado basicamente no quadro clinicorradiológico, na história epidemiológica de contato com adultos com tuberculose, geralmente bacilíferos, e na interpretação particular da prova tuberculínica. Em um pequeno número de casos, o diagnóstico baseia-se no exame bacteriológico, pois na maioria das vezes se trata de tuberculose não bacilífera. Recentemente, com a introdução dos métodos de amplificação de ácido nucleico, houve um aumento na confirmação dos casos. O quadro infeccioso de curso lento, muitas vezes sem sinais de localização, com emagrecimento, anorexia e eventualmente sudorese, é mais comum em crianças (< 10 anos) do que em crianças/adolescentes (10-18 anos). Em geral, trata-se de tuberculose primária. Tosse persistente e história de contato com adulto com tuberculose são achados clínicos muito valorizados na prática em relação à tuberculose em crianças.(4,44,45) No entanto, alguns aspectos vêm sendo discutidos. Por exemplo, admite-se que tosse mais prolongada (> 15 dias) seja um achado sugestivo de tuberculose pulmonar na infância. Entretanto, crianças com tosse de poucos dias de duração também podem ter tuberculose pulmonar e passar despercebidas. A história de contato com pessoa com tuberculose e alguns aspectos radiológicos de tórax, como adenomegalias hilares unilaterais e padrão miliar, são mais comumente encontrados em crianças do que em adolescentes. Crianças, no dia a dia, estão mais próximas dos casos-fonte de tuberculose (em geral adultos) do que adolescentes. Esses últimos têm maior autonomia na sociedade, porém podem ter comportamento rebelde ou contestatório e difícil adesão ao tratamento de tuberculose. A concepção clássica de transmissão de tuberculose vem sendo questionada em estudos que mostram que menos de 30% das crianças que convivem com pacientes com tuberculose no domicílio se infectam. Outro aspecto valorizado no diagnóstico clínico de tuberculose em crianças é a desnutrição ou a falta de ganho de peso. Estudos discutem a desnutrição como causa ou consequência da tuberculose, dependendo do cenário epidemiológico em questão.(42)
 
Adolescentes comumente desenvolvem a tuberculose do tipo adulto. São comuns nessa faixa etária as formas extensas de tuberculose, e mais da metade dos pacientes é bacilífera.(4,44,46) A diferenciação de achados entre crianças e adolescentes está descrita no Quadro 3.


 
Em face da relativa complexidade do diagnóstico da tuberculose pulmonar na infância, o Programa Nacional de Controle da Tuberculose do Ministério da Saúde do Brasil adotou, em 2002, um sistema de pontuação para o diagnóstico da tuberculose pulmonar em crianças e adolescentes (quando resultados do exame bacteriológico ou de teste molecular forem negativos). O sistema prescinde de procedimentos (exame de escarro, lavado gástrico) de coleta de material para exame bacteriológico para estabelecer o diagnóstico. O sistema brasileiro foi um dos poucos validados em crianças infectadas ou não por HIV e teve bom desempenho em estudos de vida real.(47,48) Ao longo dos anos, houve modificações no sistema de pontuação no que diz respeito à interpretação da prova tuberculínica. A prova tuberculínica indica infecção pelo M. tuberculosis se a enduração for ≥ 5 mm, mesmo nos pacientes vacinados com BCG ao nascer. A última versão do sistema está descrita no Quadro 4.(4)
 

 
A suspeita de tuberculose pulmonar na criança e no adolescente pode ocorrer em pacientes com pneumonias de evolução lenta, isto é, pneumonias supostamente causadas por germes comuns e tratadas com antimicrobianos sem a melhora esperada. O que chama a atenção muitas vezes é a dissociação clinicorradiológica, isto é, pode haver melhora dos sintomas e persistência ou piora das imagens radiológicas. Em adolescentes, o diagnóstico pode ser buscado pelo exame de escarro empregando-se os métodos bacteriológicos convencionais ou pelos métodos moleculares. No Brasil está padronizado o TRM-TB.(4,44)
 
Um estudo com crianças e adolescentes em um hospital terciário mostrou positividade do TRM-TB em 33% das crianças e em 64% dos adolescentes com tuberculose pulmonar, enquanto a cultura foi positiva em aproximadamente 42% em ambos os grupos. A resistência à rifampicina nos pacientes com tuberculose pulmonar ocorreu em 10% dos pacientes. No entanto, a resistência à rifampicina apenas em pacientes com TRM-TB detectável para tuberculose pulmonar foi de 17%, semelhante à literatura.(42) A partir de 2017, a OMS passou a recomendar o uso do Xpert Ultra, teste mais sensível que o anterior, com boa perspectiva de utilização em casos paucibacilíferos, como em crianças e aqueles com HIV/AIDS.(49)
 
Em pacientes infectados pelo HIV, a apresentação clínica da tuberculose pode variar segundo o grau de imunossupressão do paciente. Há maior frequência de formas extrapulmonares e disseminadas em crianças. A investigação diagnóstica, em geral, obriga o uso de métodos invasivos, como toracocentese e punção liquórica, bem como biópsias de órgãos sólidos, tais como linfonodos e pleura.(4) Nas crianças infectadas pelo HIV, a suspeita diagnóstica de tuberculose pulmonar pode ser mais complexa pela necessidade de diagnóstico diferencial com algumas doenças pulmonares relacionadas ao HIV, como pneumocistose, outras micoses, pneumonia intersticial linfocítica, além de outras. Além disso, a sensibilidade da prova tuberculínica pode ser afetada pela anergia causada pelo HIV.(4,48)
 
DIAGNÓSTICO DA INFECÇÃO LATENTE POR M. TUBERCULOSIS
 
O estado do indivíduo infectado pelo M. tuberculosis no período entre o primeiro contato com o bacilo e o desenvolvimento da tuberculose ativa denomina-se infecção latente por tuberculose (ILTB), ou seja, o indivíduo se encontra infectado pelo bacilo da tuberculose, mas sem manifestação da doença ativa.(4,50)
 
Até o momento, não existem métodos capazes de medir a prevalência global da ILTB; no entanto, estima-se que 1/4 da população global esteja infectada pelo M. tuberculosis.(51) Ser infectado não significa que obrigatoriamente o indivíduo vá adoecer por tuberculose em algum momento de sua vida. Contudo, podemos inferir que esses indivíduos são reservatórios do bacilo, os quais podem ser reativados sob condições que alterem a competência do sistema imunológico, tais como a infecção pelo HIV.(4) Além disso, o maior risco de adoecimento se concentra nos primeiros 2 anos após a primoinfecção, motivo pelo qual os contatos de casos bacilíferos também devem ser incluídos na busca de casos de ILTB.(52) Outras condições imunossupressoras ou previamente consideradas de risco devem ser avaliadas no contexto de cada cenário epidemiológico.(53)
 
Recentemente, com o advento do uso de medicamentos imunobiológicos, pacientes em uso desses passaram a receber maior atenção quanto ao seu status de ILTB. Nem todos os medicamentos imunobiológicos atualmente utilizados na prática clínica aumentam exponencialmente o risco de reativação de tuberculose em pacientes com a ILTB. Os medicamentos da classe dos inibidores de TNF-α (anticorpos anti-TNF-α e proteínas de ação recombinante com bloqueio da ação do TNF-α), principalmente utilizados no tratamento de artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante, são os maiores responsáveis pelo maior risco da ILTB tornar-se tuberculose ativa.(54,55) Ainda assim, outros medicamentos imunossupressores, tais como corticoides, metotrexato e leflunomida, não devem ter seu risco negligenciado.(56)
 
A OMS e o Ministério da Saúde do Brasil apresentam indicações distintas para as condições que determinam quando deve ser realizada a investigação da ILTB (Quadro 5).(4,53) Até o momento, não existe um exame considerado padrão ouro para o diagnóstico da ILTB, o qual se baseia não somente no resultado de um teste diagnóstico, mas também na exclusão da forma ativa da doença. Os dois métodos atualmente validados e recomendados na prática clínica são a prova tuberculínica e interferon gamma release assay (IGRA, ensaio de liberação de IFN-γ). Ambos são métodos imperfeitos e indiretos, ou seja, avaliam a resposta do indivíduo à exposição a antígenos micobacterianos e não a identificação desse antígeno de forma latente no organismo.(57) Além disso, não são capazes de prever a evolução ou diferenciar as formas latente e ativa da tuberculose.(58)
 

 
A prova tuberculínica é o teste mais antigo e classicamente utilizado.(59) Seu resultado reflete uma reação de hipersensibilidade do tipo tardia ao antígeno micobacteriano, tendo como ponto de corte padronizado o valor de 5 mm no Brasil.(4)
 
Os IGRA, assim como a prova tuberculínica, são testes que avaliam a resposta imune mediada por células. No entanto, diferentemente dessa, eles avaliam essa resposta in vitro a partir da mensuração de IFN-γ liberado por linfócitos T estimulados por antígenos específicos de M. tuberculosis, superando as principais limitações da prova tuberculínica (reação cruzada com a vacinação com BCG e infecção por MNT).(53)
 
Atualmente, a prova tuberculínica é o único método disponibilizado pelo Sistema Único de Saúde para o manejo da ILTB nas unidades de saúde públicas. O IGRA liberado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária é o QuantiFERON-TB (QFT; QIAGEN, Hilden, Alemanha). Até a publicação do presente consenso, apesar de aprovado pela Comissão Nacional de Incorporações de Tecnologias pelo Sistema Único de Saúde, ele ainda não está disponibilizado na rede pública de saúde, apenas na rede privada, embora tenha sido liberado e recomendado pelo Ministério da Saúde do Brasil para sua utilização na população brasileira.(4)
 
As vantagens e desvantagens de ambos os métodos são conhecidas e podem ser observadas no Quadro 6. A escolha de qual método utilizar deve levar em consideração a disponibilidade e a acessibilidade aos métodos.(53,60)
 

 
Com base na revisão de literatura e nas recomendações internacionais, conclui-se que:
 

• A prova tuberculínica e o IGRA podem ser utilizados como métodos para diagnóstico da ILTB, devendo ser excluída a presença de tuberculose ativa antes de ser recomendado o tratamento para a ILTB


• Não existem dados suficientes para recomendar prova tuberculínica ou IGRA como método de primeira linha para o diagnóstico da ILTB


• A prova tuberculínica e o IGRA são incapazes de prever a evolução de ILTB para tuberculose ativa


• A prova tuberculínica e o IGRA não diferenciam ILTB da forma ativa


• O uso de BCG na infância não deve ser determinante na definição do uso da prova tuberculínica, tendo em vista seu efeito limitado na interpretação dos resultados do teste em fases tardias da vida

 
Independentemente de qual método for utilizado, indivíduos com prova tuberculínica ou IGRA documentados e previamente reatores não devem ser retestados, mesmo diante de uma nova exposição ao M. tuberculosis.(4) Isso porque os resultados de ambos os testes refletem uma resposta do indivíduo à exposição prévia a antígenos micobacterianos e não a identificação desse antígeno. Casos de reversão (resultado positivo para negativo) de ambos os métodos podem ocorrer como consequência da imunossupressão intrínseca ou medicamentosa em casos de erros de aplicação ou problemas com o teste. No caso dos IGRA, reversões espontâneas podem refletir processos imunológicos dinâmicos, dificuldades na reprodutibilidade do teste ou simplesmente variações de pessoa a pessoa.(61)
 
CONTRIBUIÇÃO DOS AUTORES
 
Todos os autores participaram de todas as etapas até a aprovação final deste consenso.

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