ABSTRACT

On April 1st, 2020, COVID-19 surpassed tuberculosis regarding the number of deaths per day worldwide. The combination of tuberculosis and COVID-19 has great potential for morbidity and mortality. In addition, the COVID-19 pandemic has had a significant impact on the diagnosis and treatment of tuberculosis. In this review article, we address concurrent tuberculosis and COVID-19, with particular regard to the differences between Brazil and Europe. In addition, we discuss priorities in clinical care, public health, and research.

Keywords: Tuberculosis; COVID-19; SARS-CoV-2; Coronavirus.

RESUMO

Em 1º de abril de 2020, a COVID-19 ultrapassou a tuberculose em número de óbitos por dia no mundo. A associação da tuberculose com a COVID-19 apresenta grande potencial de morbidade e mortalidade. Além disso, a pandemia de COVID-19 tem tido um impacto significativo no diagnóstico e tratamento da tuberculose. Neste artigo de revisão, abordamos tuberculose e COVID-19 concomitantes, com particular atenção às diferenças entre Brasil e Europa. Além disso, discutimos as prioridades em atendimento clínico, saúde pública e pesquisa.

Palavras-chave: Tuberculose; Infecções por coronavirus; Betacoronavirus; Coronavirus.

INTRODUÇÃO
 
A tuberculose se tornou a principal causa de morte por doenças infecciosas no mundo em 2015, quando ultrapassou a infecção pelo HIV.(1) No entanto, em 1º de abril de 2020, a COVID-19 ultrapassou a tuberculose em termos do número de óbitos por dia.(2)
 
Desde o início da pandemia de COVID-19, têm sido notificados casos de tuberculose e COVID-19 concomitantes.(3,4) A associação apresenta grande potencial de morbidade e mortalidade. Além disso, a pandemia de COVID-19 tem tido um impacto significativo no diagnóstico e tratamento da tuberculose. A redução da demanda para o diagnóstico e tratamento da tuberculose pode ter reflexo nas futuras taxas de incidência e mortalidade.(5)
 
Neste artigo de revisão, abordamos tuberculose e COVID-19 concomitantes, com particular atenção às diferenças entre Brasil e Europa. Além disso, discutimos as prioridades em atendimento clínico, saúde pública e pesquisa.
 
INTERAÇÕES ENTRE A TUBERCULOSE E A COVID-19
 
Um artigo de revisão publicado em 2021(6) resumiu o que se sabe sobre as interações entre a tuberculose e a COVID-19. A revisão subdividiu o tema em epidemiologia, apresentação clínica, prognóstico, mortalidade e impacto nos serviços de saúde.
 
APRESENTAÇÃO CLÍNICA DA TUBERCULOSE E COVID-19 CONCOMITANTES
 
O primeiro aspecto óbvio da apresentação clínica da tuberculose e COVID-19 concomitantes é que a maioria dos pacientes com COVID-19 relata sinais e sintomas que correspondem em grande parte aos da tuberculose, tornando difícil o diagnóstico diferencial.(6-8)
 
Desde a publicação do primeiro estudo de coorte de pacientes com tuberculose e COVID-19,(9) não está claro se e até que ponto a COVID-19 pode aumentar o risco de desenvolvimento de tuberculose ativa em pacientes anteriormente infectados pelo Mycobacterium tuberculosis. Tal mecanismo foi determinante quando a infecção pelo HIV impulsionou a epidemia de tuberculose. Os dados preliminares não apóiam essa hipótese para a infecção pelo SARS-CoV-2, embora a questão permaneça aberta.(7)
 
PROGNÓSTICO E MORTALIDADE
 
O real efeito da COVID-19 como fator de risco adicional para mortalidade por tuberculose (e vice-versa) ainda não foi claramente estabelecido em diferentes contextos. (4) A principal dificuldade é “limpar” a interação entre as duas doenças que formam esse “dueto maldito” do efeito da idade e, especialmente, das comorbidades (que, por sua vez, tendem a aumentar com a idade), bem como dos determinantes sociais, como a pobreza e a desnutrição.(6,10) Da mesma forma, o efeito da COVID-19 na probabilidade de alcançar um desfecho satisfatório ainda não foi adequadamente descrito.(7)
 
PREVENÇÃO
 
Tanto o Mycobacterium tuberculosis quanto o SARS-CoV-2 são transmitidos por via aérea, embora o SARS-CoV-2 seja muito mais infeccioso. Em tese, as medidas clássicas de controle de infecção,(11-13) incluindo uso de equipamentos de proteção individual, controle ambiental e medidas administrativas, seriam efetivas. As medidas de distanciamento físico usam conceitos do controle da infecção tuberculosa, adaptando-os ao contexto da pandemia e à alta transmissibilidade do SARS-CoV-2.(14)
 
Outra importante área de discussão atualmente diz respeito ao papel das vacinas. No que tange à tuberculose, ainda contamos com uma vacina antiga com efetividade apenas relativa/parcial (a vacina BCG), enquanto novas vacinas desenvolvidas rapidamente contra o SARS-CoV-2 já estão sendo usadas hoje. O potencial efeito protetor da vacina BCG contra a COVID-19 ainda é controverso.(15)
 
MANEJO CLÍNICO
 
Evidências preliminares sugerem que há uma necessidade específica de oferta de oxigênio e ventilação invasiva ou não invasiva em pacientes com tuberculose e COVID-19,(6,14) o que complica ainda mais o manejo desses pacientes. As sucessivas ondas de COVID-19 têm sobrecarregado de forma distinta as UTIs dos países afetados, e os quadros tradicionalmente envolvidos no manejo clínico da tuberculose (pneumologistas e especialistas em doenças infecciosas) parecem desempenhar um papel central na resposta de primeira linha à pandemia de COVID-19.(6,16,17)
 
SEQUELAS DA TUBERCULOSE: AVALIAÇÃO E REABILITAÇÃO
 
A reabilitação de indivíduos com sequelas de tuberculose é uma área importante que vem despertando cada vez mais interesse ao longo do tempo. (18-23) Após o término do tratamento antituberculose, os pacientes muitas vezes sofrem de uma variedade de problemas de saúde, incluindo dificuldade para praticar exercícios físicos ou mesmo realizar atividades da vida diária, resultando na deterioração da qualidade de vida.(24) Uma parcela desses pacientes pode se beneficiar da reabilitação pulmonar, como demonstrado recentemente. (18-20) O cerne do problema é como avaliar pacientes que terminam o tratamento antituberculose usando ferramentas simples e baratas, como espirometria, oximetria e teste de caminhada de seis minutos, para identificar candidatos à reabilitação pulmonar. (25) A qualidade de vida também pode ser avaliada com questionários simples.(24-26) Como a COVID-19 pode aumentar o número de sequelas, é de extrema importância avaliar os pacientes com tuberculose e COVID-19, bem como determinar a necessidade de reabilitação pulmonar.(23)
 
IMPACTO NOS SERVIÇOS DE SAÚDE E NAS ATIVIDADES DE PESQUISA
 
O impacto da associação da tuberculose com a COVID-19 nos serviços de saúde e nas atividades de pesquisa já foi claramente destacado em diversos estudos, embora ainda não se saiba o real impacto econômico total.(27-35) Um estudo recente da Global Tuberculosis Network(5) indicou claramente que a taxa de diagnóstico de tuberculose ativa e latente diminuiu durante a pandemia de COVID-19 em muitos países, e isso pode ter sérias consequências para a incidência e a mortalidade por tuberculose no futuro. Um estudo interessante abordou recentemente aspectos da questão no Brasil.(36) Os autores demonstraram que o número acumulado de novos casos de tuberculose no estado da Bahia foi 26,4% menor no período de janeiro a julho de 2020 do que no mesmo período de 2019.(36)
 
TUBERCULOSE NO BRASIL E NA EUROPA
 
No Brasil, foram diagnosticados 73.864 casos de tuberculose em 2019 (35,0 casos/100.000 habitantes). Em 2018, foram notificados 4.490 óbitos relacionados à tuberculose no país (2,2 óbitos/100.000 habitantes). Desde 2010, a taxa de mortalidade por tuberculose permanece estável (2,2-2,3 óbitos/100.000 habitantes). As taxas de cura dos novos casos de tuberculose pulmonar, dos casos de retratamento da tuberculose pulmonar e dos casos de tuberculose resistente à rifampicina/multirresistente (TBMR) foram de 71,9%, 51,9% e 55,7%, respectivamente. Em geral, há tendência de melhora nas taxas de cura de novos casos de tuberculose.(37)
 
Na Região das Américas da OMS, o aumento gradual na incidência de tuberculose foi atribuído à tendência de aumento observada no Brasil. Embora tenha sido observada uma tendência consistente de redução entre 2010 e 2016, a taxa de incidência de tuberculose no país aumentou em 2017 e 2018 em comparação ao período anterior.(37,38)
 
Em 2018, foram notificados 52.862 casos de tuberculose em 30 países da União Europeia e do Espaço Econômico Europeu. O relatório conjunto do European Centre for Disease Prevention and Control e da OMS(39) mostrou uma redução de 4% na taxa total relatada nos últimos cinco anos nesses países. De todos os casos de tuberculose notificados, 40.625 (76,9%) eram recém-diagnosticados e 35,0% eram de origem estrangeira. Em 999 casos (3,7%), foi detectada TBMR (por meio de teste de sensibilidade a medicamentos). Desses, 808 foram submetidos a teste de sensibilidade a medicamentos de segunda linha, sendo detectada tuberculose extensivamente resistente em 19,6%. A taxa de casos notificados de TBMR diminuiu de 0,3/100.000 habitantes no período 2014-2016 para 0,2/100.000 habitantes em 2017 e permaneceu inalterada em 2018. Entre todos os casos notificados de tuberculose, o desfecho foi cura em 67,6% e óbito em 6,9%, contra 49,9% e 15,7%, respectivamente, entre os casos notificados de TBMR.(39)
 
Na Região Europeia da OMS, a queda média anual na taxa de incidência de tuberculose entre 2014 e 2018 foi de 5,1%. A Região Europeia da OMS quase atingiu o marco de 2020 da Estratégia End TB (ou seja, reduzir a taxa de incidência de tuberculose em 20% em 2020 em relação a essa taxa em 2015), com a redução de 19% na taxa de incidência de tuberculose, e está a caminho de atingir o marco de 2020 para mortalidade por tuberculose (redução de 31%). Embora tenha havido progresso na redução do número de casos de tuberculose e da taxa de mortalidade, as taxas de sucesso do tratamento na região ainda estão abaixo das metas regionais e globais.(38)
 
COVID-19 NO BRASIL E NA EUROPA
 
A incidência de infecção pelo SARS-CoV-2 e o número de óbitos por COVID-19 entre janeiro de 2020 e janeiro de 2021 são mostrados nas Figuras 1 e 2, respectivamente, para o Brasil e para cinco grandes países europeus (França, Alemanha, Itália, Espanha e Reino Unido). A primeira onda foi mais pronunciada no Brasil do que nesses países europeus (Figura 1). No Brasil e no Reino Unido, os picos de novas infecções foram maiores entre o final de 2020 e o início de 2021. A situação é semelhante em termos de mortalidade, com o Reino Unido relatando o maior pico. Com exceção da Alemanha, foram observados dois picos no número de óbitos em todos os países, sendo esses picos mais prolongados no Brasil (Figura 2). Os padrões epidemiológicos descritos nos diversos países resultam de características específicas da pandemia, da resposta dos serviços de saúde e das medidas preventivas adotadas.(40) A Figura 3 resume as informações disponíveis, por Região da OMS.

 
PRIORIDADES PARA O MANEJO CLÍNICO
 
O diagnóstico da tuberculose durante a pandemia de COVID-19 requer alta suspeição clínica, pois as duas doenças têm características semelhantes, como febre e sintomas respiratórios. Além disso, a tuberculose e a COVID-19 podem se apresentar simultaneamente, como demonstrado anteriormente no primeiro estudo de coorte de pacientes com tuberculose e COVID-19.(9) Muitas vezes, a investigação realizada para o diagnóstico da COVID-19, como TC de tórax, detecta uma infecção tuberculosa preexistente não diagnosticada.(3)
 
Em cenários de alta carga de tuberculose, deve-se sempre considerar a possibilidade de diagnóstico concomitante de tuberculose e COVID-19 para garantir o manejo adequado de ambas as doenças.(41) Foi sugerido que o desenvolvimento de algoritmos para o manejo da associação tuberculose/COVID-19 possa melhorar os desfechos.(42)
 
Alguns dos medicamentos usados no tratamento da COVID-19 (como hidroxicloroquina, remdesivir, dexametasona e anticoagulantes) podem interferir no tratamento da tuberculose. Embora o uso de corticosteroides por curtos períodos seja indicado em algumas situações em pacientes com COVID-19, o uso prolongado para o tratamento de pneumonia em organização pós-COVID-19 pode resultar em reativação da tuberculose. Além disso, as doses de tuberculostáticos que possuem potencial hepatotóxico ou nefrotóxico devem ser ajustadas nos casos de pacientes com COVID-19 grave que apresentam alterações na função hepática e renal.(42,43) Também é importante lembrar que a COVID-19 pode levar a sequelas, como fibrose pulmonar, que pode reduzir a penetração dos tuberculostáticos nos pulmões, contribuindo assim para desfechos ruins, especialmente em pacientes com TBMR.(42)
 
Pacientes com tuberculose e COVID-19 podem apresentar maior risco de desfechos negativos e óbito do que pacientes somente com COVID-19.(3,4,44,45) Um estudo mostrou que o risco de óbito foi 2,17 vezes maior nos pacientes com tuberculose e COVID-19 do que nos pacientes somente com COVID-19.(44) Portanto, a detecção precoce da associação é importante para o manejo adequado de ambas as doenças. Além disso, o isolamento adequado dos pacientes com tuberculose, minimizando assim sua exposição ao SARS-CoV-2, pode evitar a coinfecção.(46) Foi demonstrado que pacientes com tuberculose e COVID-19 têm 25% menos chance de se recuperar da COVID-19.(44) Além disso, pacientes com sequelas pulmonares causadas pela COVID-19 podem apresentar maior risco de desenvolver tuberculose no futuro.(42)
 
A COVID-19 também pode ter um impacto negativo na infecção tuberculosa latente (ITBL). A desregulação imunológica causada pela COVID-19 pode afetar o diagnóstico e o manejo da ITBL.(47) Nesse sentido, muitas questões permanecem abertas. Não se sabe, por exemplo, se é necessário realizar a triagem dos pacientes com COVID-19 grave por meio do teste tuberculínico/nsaio de liberação de IFN-γ antes da prescrição de medicamentos imunossupressores e, em caso de resultado positivo no teste tuberculínico/ensaio de liberação de IFN-γ, se os medicamentos imunossupressores atualmente em uso devem ser suspensos. Também são necessários mais estudos para entender o papel do SARS-CoV-2 na progressão da ITBL para tuberculose ativa e para planejar o acompanhamento pós-COVID-19 desses pacientes.(3) O Quadro 1 resume as prioridades para o manejo clínico.




 
PRIORIDADES PARA A GESTÃO DA SAÚDE PÚBLICA
 
Tendo em vista que a tuberculose é um dos principais problemas de saúde pública no Brasil e que a COVID-19 é uma emergência sanitária com um crescente número de casos em nosso país, precisamos identificar estratégias para o melhor manejo dessas duas doenças infecciosas do trato respiratório em nosso país.
 
O controle da COVID-19 se baseia nas mesmas estratégias que as de controle da tuberculose: detecção precoce de casos infecciosos, prevenção de infecção e rastreamento de contatos.(48) Portanto, por meio da adaptação e integração dos programas de controle existentes, podemos reduzir a disseminação da COVID-19 e melhorar o controle da tuberculose. (48,49) No entanto, para atingir esse objetivo, algumas prioridades devem ser abordadas.
 
Com relação ao atendimento dos pacientes, os médicos e enfermeiros devem ser treinados para diagnosticar e controlar a COVID-19.(48) Pacientes com sintomas respiratórios podem ser testados para ambos os patógenos, dependendo da apresentação clínica. Além disso, pode-se realizar triagem de infecção por M. tuberculosis e SARS-CoV-2 em contatos próximos para controlar a disseminação da doença.(50)
 
O programa de controle da tuberculose pode compartilhar sua rede de laboratórios para apoiar o diagnóstico da COVID-19 de forma eficiente se cabines de segurança microbiológica se tornarem amplamente disponíveis em nosso país. Além disso, a implementação de testes moleculares automatizados, como o ensaio Xpert Xpress SARS-CoV-2 (Cepheid, Sunnyvale, CA, EUA), pode ser uma alternativa para nossos laboratórios, pois o ensaio Xpert MTB/RIF Ultra (Cepheid) já foi incorporado para o diagnóstico da tuberculose e ambos os testes usam o mesmo equipamento.
 
A comunidade também tem um papel importante a desempenhar, e a educação de toda a comunidade sobre práticas comportamentais, como o uso de máscaras, pode ser reforçada para reduzir a transmissão do M. tuberculosis e do SARS-CoV-2.(48,50)
 
A integração da tuberculose no sistema de mapeamento geoespacial estabelecido para a notificação de casos de COVID-19 pode ser útil para melhorar o rastreamento de casos de tuberculose e seus contatos.(50) Além disso, a COVID-19 tem exigido o uso de ferramentas virtuais para o manejo domiciliar de casos. Essas ferramentas podem ajudar a aumentar a adesão ao tratamento da tuberculose e devem ser incorporadas aos programas de controle da tuberculose. Por fim, o apoio econômico fornecido durante a pandemia de COVID-19 deve continuar para os pacientes com tuberculose, priorizando aqueles que vivem na pobreza.(50)
 
PRIORIDADES PARA PESQUISA
 
Embora muito tenha sido escrito sobre o tema tuberculose e COVID-19, a quantidade de evidências na literatura ainda é modesta. Um estudo internacional foi recentemente iniciado com o objetivo de descrever as interações entre as duas doenças usando uma grande coorte individual (mais de 600 pacientes) em aproximadamente 40 países de todos os continentes.(7)
 
Conforme resumido no Quadro 2, importantes questões de pesquisa podem ser derivadas dos estudos disponíveis.(4-7,9,11,15,42,44-46,49,51,52) Essas questões estão relacionadas às seguintes áreas principais de interesse: exposição humana e imunologia; epidemiologia; transmissão; sinais e sintomas; comorbidades; vacinas e outras medidas preventivas; diagnóstico rápido; tratamento; definição de caso; estigma; desenvolvimento de políticas; mobilização de recursos; impacto econômico; estresse nos sistemas de saúde; e disponibilidade de dados.


 
CONSIDERAÇÕES FINAIS
 
Este artigo de revisão descrevecaracterísticas específicas da tuberculose e da COVID-19 de acordo com o que se sabe no Brasil e na Europa até o momento. Como a pandemia de COVID-19 ainda está em andamento, é preciso saber mais para maximizar o impacto das novas descobertas e a implementação das melhores práticas.
 
AGRADECIMENTOS
 
O artigo de revisão faz parte das atividades científicas da Global Tuberculosis Network, organizada pela World Association for Infectious Diseases and Immunological Disorders.
 
CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES
 
DRS e GBM: concepção e planejamento do estudo; redação e revisão das versões preliminares e final; e aprovação da versão final. FCQM, LD, RC e MPD: redação e revisão das versões preliminares e final; e aprovação da versão final.

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