ABSTRACT

Objective: To describe causes of death and mortality data related to cystic fibrosis (CF) using a multiple-cause-of-death methodology. Methods: Annual mortality data for the 1999-2017 period were extracted from the Brazilian National Ministry of Health Mortality Database. All death certificates in which category E84 (CF) of the ICD-10, was listed as an underlying or associated cause of death were selected. Epidemiological and clinical data were described, and standardized mortality rates were calculated per year and for the 2000-2017 period. A joinpoint regression analysis was performed to detect changes in the mortality rates during the study period. Results: Overall, 2,854 CF-related deaths were identified during the study period, ranging from 68 in 1999 to 289 in 2017. CF was the underlying cause of death in 83.5% of the death certificates. A continuous upward trend in the death rates was observed, with a significant annual percent change of 6.84% (5.3-8.4%) among males and 7.50% (6.6-8.4%) among females. The median age at death increased from 7.5 years in 1999 to 56.5 years in 2017. Diseases of the respiratory system accounted for 77% of the associated causes in the death certificates that reported CF as the underlying cause of death. Conclusions: A significant and continuous increase in CF-related death rates was found in Brazil in the last years, as well as a concurrent increase in the median age at death.

Keywords: Cystic fibrosis/mortality; Cause of death; Death certificates; Brazil.

RESUMO

Objetivo: Descrever as causas de morte e dados sobre mortalidade relacionada à fibrose cística (FC) por meio da metodologia de causas múltiplas de morte. Métodos: Dados sobre a mortalidade anual no período de 1999 a 2017 foram extraídos do Sistema de Informações sobre Mortalidade do Ministério da Saúde do Brasil. Foram selecionadas todas as declarações de óbito em que a categoria E84 (FC) da CID-10 foi citada como causa básica ou associada de morte. Foram descritos os dados epidemiológicos e clínicos e calculadas as taxas padronizadas de mortalidade por ano e para o período de 2000 a 2017. Foi realizada a análise de regressão por pontos de inflexão para detectar mudanças nas taxas de mortalidade durante o período estudado. Resultados: No total, foram identificadas 2.854 mortes relacionadas à FC durante o período de estudo: de 68 em 1999 a 289 em 2017. A FC foi a causa básica de morte em 83,5% das declarações de óbito. Observou-se uma tendência contínua de aumento das taxas de mortalidade, com variação percentual anual significativa de 6,84% (5,3-8,4%) nos homens e de 7,50% (6,6-8,4%) nas mulheres. A mediana da idade de óbito aumentou de 7,5 anos em 1999 para 56,5 anos em 2017. As doenças do aparelho respiratório representaram 77% das causas associadas nas declarações de óbito em que a FC foi a causa básica de morte. Conclusões: Observou-se no Brasil um aumento significativo e contínuo das taxas de mortalidade relacionada à FC nos últimos anos, bem como um aumento concomitante da mediana da idade de óbito.

Palavras-chave: Fibrose cística/mortalidade; Causas de morte; Atestado de óbito; Brasil.

INTRODUÇÃO







A fibrose cística (FC) é uma doença genética causada por mutações no gene cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), que codifica a proteína CFTR, um canal de cloreto e bicarbonato localizado na membrana plasmática apical das células epiteliais. (1) A FC resulta em infecções respiratórias crônicas e bronquiectasias e é a doença genética potencialmente fatal mais comum na população branca; sua prevalência varia em diferentes origens étnicas e países.(2) No Brasil, estima-se que a prevalência de FC varie de 1:7.500 a 1:15.000 nascidos vivos, dependendo da região.(3)







Os dados nacionais de mortalidade são provenientes de declarações de óbito fornecidas por médicos ou elaboradas por meio de laudos de testemunhas e documentadas em cartórios de registro civil.(4) Os dados demográficos e médicos provenientes das declarações de óbito são codificados e processados por serviços vitais de vigilância epidemiológica localizados em cada um dos estados federados e no Distrito Federal e enviados ao Ministério da Saúde para serem consolidados como dados de todo o país.(5) As estatísticas primárias de mortalidade são tradicionalmente apresentadas de acordo com a causa básica.(6) No entanto, nas últimas décadas, tem-se exigido cada vez mais que se considerem todas as causas de morte nas declarações de óbito, e não apenas a causa básica. Esses dados são chamados de "causas múltiplas de morte" e fornecem informações sobre toda a gama de processos letais que culminam na morte, oferecendo assim novos elementos e perspectivas para sua prevenção.(7)







O conhecimento epidemiológico sobre FC no Brasil tem melhorado significativamente desde que o Registro Brasileiro de FC iniciou a coleta de dados em 2011. Esse banco de dados atualmente reúne dados de mais de 5.000 pacientes.(8) No entanto, a prevalência estimada(3) de FC indica que pode haver um número significativo de pacientes não diagnosticados ou desvinculados dos centros tradicionais de assistência à saúde de pacientes com FC. Portanto, o objetivo do presente estudo foi descrever as causas de morte e a mortalidade relacionadas à FC com base em dados provenientes de declarações de óbito, por meio da metodologia de causas múltiplas de morte.







MÉTODOS







Os dados sobre a mortalidade anual foram extraídos do Sistema de Informações sobre Mortalidade do Ministério da Saúde do Brasil por meio da metodologia de causas múltiplas de morte.(9) Para o período de 1999 a 2017, selecionamos todas as mortes relacionadas à FC (categoria E84 da CID-10),(10) citada como causa de morte em qualquer linha ou em qualquer parte do Modelo Internacional de Atestado Médico de Causa de Morte (a seção Atestado Médico da declaração de óbito).(6) Complicações da causa básica (parte I da seção Atestado Médico) e causas contribuintes (parte II da seção Atestado Médico) foram conjuntamente denominadas causas associadas (não básicas) de morte.(7)







As causas de morte foram processadas automaticamente por meio do programa Seletor de Causa Básica fornecido pelo Ministério da Saúde do Brasil, que envolve o uso de algoritmos e tabelas de decisão que incorporam os padrões de mortalidade da OMS e as relações etiológicas entre as causas de morte.(11) Para reconstruir o processo mórbido que levou à morte, foram consideradas todas as causas de morte listadas na seção Atestado Médico da declaração de óbito, inclusive as consideradas mal definidas ou classificadas em modos de morrer pela OMS.(6)







Por meio de taxas de mortalidade, proporções e tendências históricas, estudamos as distribuições das seguintes variáveis: sexo, idade de óbito (dividida em faixas etárias de 5 anos), ano do óbito, causa básica de morte, causa(s) associada(s) [não básica(s)] de morte, contribuição total de cada causa de morte, média de causas de morte listadas por declaração de óbito e distribuição geográfica dos óbitos. Variáveis médicas e demográficas foram processadas por meio dos programas dBASE III Plus, versão 1.1 e dBASE IV (Ashton-Tate Corporation, Torrance, CA, EUA); Epi Info, versão 6.04d (pelo emulador de DOS dbDOST PRO 6) e Excel. Usamos um freeware tabulador de múltiplas causas para apresentar as causas associadas e calcular a média de causas por declaração de óbito.(12)







As taxas de mortalidade relacionada à FC (por 1.000.000 de habitantes) foram calculadas por ano e para todo o período (2000-2017) com base no número de mortes cuja causa básica ou associada foi a FC. Para calcular a média da taxa de mortalidade, o total de óbitos foi dividido pela soma das respectivas contagens populacionais anuais no período de 18 anos. Foram usadas estimativas de meio de ano da população brasileira (à exceção do ano de 1999, que carecia de uma estimativa de meio de ano aceitável da população anual). Usamos o programa Epidat, versão 4.2 (Dirección Xeral de Innovación e Xestión da Saúde Pública, Xunta de Galicia, Espanha) para padronizar a média da taxa de mortalidade e a taxa bruta de mortalidade de acordo com a nova população-padrão da OMS.(13) As taxas brutas e padronizadas foram calculadas por faixas etárias de 5 anos.







Para a apresentação das causas associadas listadas nas declarações de óbito em que a FC foi citada como uma das causas de morte, elaboramos listas especiais com as causas geralmente associadas à FC e as citadas com maior frequência. Evitou-se a duplicação/multiplicação das causas de morte quando presentes em listas abreviadas. O número de causas depende da amplitude da classe na CID-10 (constituída por subcategorias, categorias, blocos e capítulos); portanto, quando duas ou mais causas mencionadas na seção Atestado Médico pertenciam à mesma classe, apenas uma causa era computada.







Usamos ANOVA para comparar as médias das causas mencionadas nas declarações de óbito e o teste H de Kruskal-Wallis para comparar os grupos quanto à mediana da idade de óbito. Usamos o Joinpoint Regression Program, versão 4.7.0.0 (National Cancer Institute, Bethesda, MD, EUA) para avaliar as mudanças nas tendências das taxas padronizadas pela idade. Com distribuição de Poisson, a análise dos pontos de inflexão escolhe o(s) melhor(es) ponto(s) de ajuste no(s) qual(is) a taxa aumenta ou diminui significativamente. Para uniformidade e síntese, permitimos um ponto de inflexão. Valores de p < 0,05 foram considerados significativos.







RESULTADOS







No período de 1999-2017, houve um total de 2.854 mortes relacionadas à FC no Brasil: 1.387 (48,6%) em homens e 1.467 (51,4%) em mulheres (Tabela 1). Houve uma média de 150 mortes por ano: de 68 em 1999 a 289 em 2017. A FC foi declarada a causa básica de morte em 2.384 declarações de óbito (83,5%) e uma causa associada (não básica) em 470 (16,5%). Observou-se grande variação na distribuição dos óbitos nos estados brasileiros, Distrito Federal e regiões; por exemplo, entre 1999 e 2017, embora tenha havido apenas 6 óbitos no estado de Roraima (região Norte), foram notificados 696 óbitos no estado de São Paulo (região Sudeste) no mesmo período. A mediana da idade de óbito também foi significativamente diferente de acordo com as regiões brasileiras (Tabela 1 e Figura 1). As taxas de mortalidade no período de 2000 a 2017 são apresentadas na Tabela 2 e na Figura 2. A média da taxa padronizada de mortalidade foi maior, porém não significativamente maior, nos homens (0,8619 óbitos por milhão de habitantes) que nas mulheres (0,8345 por milhão de habitantes), e houve tendência de aumento da taxa de mortalidade em ambos os sexos (Figura 2). De 2000 para 2017, a taxa padronizada de mortalidade aumentou de 0,54 (0,00-0,89) para 1,37 (0,50-1,86) por milhão de habitantes nos homens e de 0,48 (0,00-0,86) para 1,38 (0,50-1,86) por milhão de habitantes nas mulheres. Uma variação percentual anual significativa foi identificada tanto nos homens como nas mulheres: 6,84% (5,3-8,4%) e 7,50% (6,6-8,4%), respectivamente. Com efeito, observou-se uma tendência constante e significativa de aumento da variação percentual anual em todas as faixas etárias estudadas, à exceção de indivíduos do sexo masculino na faixa etária de 0 a 4 anos.







 












 







 












 







 












 







 












No tocante à idade de óbito, aproximadamente 20%, 25%, 50% e 25% dos pacientes morreram com menos de 1, 4, 22 e 65 anos, respectivamente. No entanto, a média e mediana da idade de óbito aumentaram significativamente durante o período estudado. As medianas em 1999 e 2017 foram de 10,5 anos e 50,5 anos nos homens e 6,5 anos e 61,5 anos nas mulheres, respectivamente (Figura 3).







 












As principais causas associadas nos casos em que a FC foi identificada como a causa básica da morte (n = 2.384) são apresentadas na Tabela 3, em conformidade com a estrutura da CID-10. As doenças do aparelho respiratório corresponderam a 77,0% das causas associadas, seguidas pelas doenças infecciosas (em 31,0%) e as causas mal definidas (em 24,5%). A média bruta de causas de morte por declaração de óbito foi de 3,41 ± 1,16 nas 2.384 declarações de óbito em que a FC foi a causa básica da morte. A mortalidade relacionada ao transplante foi relatada em apenas 3,3% dos casos (Tabela 3).







 












DISCUSSÃO







O presente estudo demonstra claramente que as taxas de mortalidade relacionada à FC aumentaram no Brasil de 1999 a 2017, e houve um aumento significativo da idade de óbito no mesmo período. Esses resultados são contraintuitivos porque os avanços no diagnóstico e tratamento da FC poderiam resultar em um aumento da idade de óbito, mas não das taxas de mortalidade. Pelo que sabemos, este é o primeiro estudo sobre a mortalidade relacionada à FC no Brasil com a metodologia de causas múltiplas de morte, e o estudo sugere que o diagnóstico de FC pode estar aumentando no país.







O achado de que a FC foi identificada como causa básica na maioria das declarações (83,5%) indica a letalidade grave da doença. Um estudo sobre mortalidade relacionada à FC nos Estados Unidos entre 1979 e 1991 avaliou 6.500 óbitos e relatou que a FC foi a causa básica da morte em 92,5% das declarações de óbito.(14) Um achado semelhante foi descrito na Itália, onde 480 mortes relacionadas à FC foram identificadas de 2003 a 2011, e a FC foi a causa básica em 87,5% das declarações de óbito.(15) No passado, a FC esteve relacionada com mortalidade nos primeiros anos de vida, mas isso mudou em virtude do tratamento intensivo. (1,2,16) Apesar dos grandes avanços no tratamento, a FC ainda está relacionada com sobrevida reduzida, especialmente em países em desenvolvimento.(16) Dados provenientes do Registro Brasileiro de FC indicam que a mediana da idade de sobrevida no país é de 43 anos de vida,(8) ao passo que a mediana da idade de óbito é de 15,7 anos (intervalo interquartil: 10,5-22,2); entretanto, pode haver algum viés nesses dados porque se referem principalmente a pacientes em tratamento em centros especializados em FC.







O presente estudo identificou uma preocupante tendência contínua de aumento das taxas ajustadas de mortalidade relacionada à FC, independentemente do sexo e da faixa etária, de 2000 para 2017. Resultados contrastantes quanto às tendências de mortalidade relacionada à FC foram relatados em outros países, tais como Espanha e Itália, bem como na União Europeia. Na Espanha, no período de 1981 a 2016, houve uma ligeira redução geral da taxa de mortalidade ajustada pela idade.(17) Em 27 países da União Europeia, foi observada uma tendência contínua de redução das taxas de mortalidade relacionada à FC de 1996 para 2010, embora tenha havido diferenças conforme o país e o sexo.(18) Na Itália, no período de 1970 a 2011, as taxas de mortalidade relacionada à FC diminuíram em recém-nascidos e crianças, e aumentaram em adolescentes e adultos jovens até 1990, mas depois diminuíram; entretanto, em pacientes com mais de 19 anos de idade, as taxas começaram a aumentar em 1990.(15)







É improvável que a tendência de aumento da mortalidade mostrada no presente estudo seja causada por uma piora do tratamento médico de pacientes com FC ao longo do tempo. Essa tendência de aumento da mortalidade provavelmente se deve ao maior número de mortes atribuídas à FC nos últimos anos. Além disso, ela pode estar relacionada com melhorias no diagnóstico clínico de FC e a adoção da triagem neonatal de FC. Embora haja dados que indiquem que a triagem neonatal de FC possa diminuir a mortalidade neonatal relacionada à FC,(16) ela também pode aumentar a notificação de óbito em virtude de um diagnóstico bem estabelecido de FC. A implantação da triagem neonatal de FC iniciou-se em 2000-2001 em alguns estados brasileiros (Santa Catarina, Paraná e Minas Gerais), embora só tenha sido iniciada em São Paulo, o estado mais populoso do Brasil, em 2010.(19) Dados do Ministério da Saúde do Brasil descrevem um aumento dos casos recém-diagnosticados de FC - de 132 em 2014 para 167 em 2018 - e um aumento de quase 50% dos casos de FC em acompanhamento regular durante o mesmo período.(19) Teoricamente, todos os estados brasileiros realizam a triagem neonatal de FC desde 2013, mas há evidências de que existem desigualdades entre as regiões/estados.(20)







O achado de que a mediana e a média de idade de óbito aumentaram significativamente no período de 1999 a 2017 foi antecipado em virtude dos avanços no tratamento da FC(1,16); entretanto, trata-se de um achado paradoxal no contexto da tendência de aumento das taxas de mortalidade relacionada à FC, que não pode ser atribuída à introdução de moduladores de CFTR, porque esses medicamentos ainda não estão disponíveis para a maioria dos pacientes com FC no Brasil. Embora a expansão da triagem neonatal de FC tenha contribuído significativamente para o diagnóstico precoce da FC no Brasil,(8) nossos achados a respeito da idade de óbito provavelmente não estão relacionados com a triagem neonatal de FC, em virtude de sua implantação recente na maioria dos estados brasileiros. Por outro lado, há uma clara contribuição da triagem neonatal de FC para o número de casos recém-diagnosticados de FC.(8) Não obstante, o achado preocupante de que 25% das mortes relatadas ocorreram na faixa etária de 0 a 4 anos pode estar relacionado com o diagnóstico mais precoce por meio da triagem neonatal de FC. Um achado do presente estudo pode, porém, indicar um cenário distinto no que tange ao aumento das notificações de óbitos relacionados à FC em faixas etárias maiores (> 25 anos): embora a idade de óbito tenha sido alta na região Norte, o número de pacientes com FC foi pequeno,(8) provavelmente em virtude da falta de acesso consistente a testes confiáveis de diagnóstico de FC, levando a notificação ou diagnóstico incorreto da doença em alguns dos casos aqui relatados.







A metodologia de causas múltiplas de morte permitiu a recuperação dos dados de todas as causas associadas de morte, consideradas comorbidades nas declarações de óbito em que a FC foi a causa básica. Como esperado, a maioria dessas doenças associadas eram doenças respiratórias (77%), seguidas por doenças infecciosas (31%). Estudos anteriores nos EUA(14) e na Itália(15) selecionaram apenas um subconjunto de causas associadas, escolhidas de acordo com sua prevalência e relevância clínica em relação à FC. Notamos algumas diferenças entre nossos resultados e os dos estudos supracitados: a contribuição da pneumonia (39,7%) no Brasil foi maior do que a verificada nos EUA (18,3%) e na Itália (19,8%); o mesmo ocorreu em relação às proporções de septicemia (31,4%) e desnutrição/caquexia (7,6%) no Brasil em comparação com as observadas na Itália (16,9% e 2,5%, respectivamente). (15,16) No entanto, diabetes e insuficiência renal foram significativamente maiores na Itália (16,5% e 12,9%, respectivamente)(15) do que em nosso estudo (4,5% e 5,6%, respectivamente).







O conhecimento epidemiológico a respeito da FC no Brasil mudou na última década em virtude do Registro Brasileiro de FC. Com dados sobre mais de 5.000 pacientes com FC de mais de 50 centros de referência em FC em 22 estados brasileiros, o Registro exibe, entre outros dados, a mortalidade anual relacionada à FC: de 2009 a 2017, apenas 297 mortes foram incluídas no Registro, embora tenhamos compilado 1.897 mortes relacionadas à FC no mesmo período. Essa diferença pode ser explicada pelas dificuldades de acesso dos pacientes com FC aos centros especializados em FC (onde os pacientes são incluídos no Registro) e pelo preenchimento impreciso das causas de morte nas declarações de óbito. Ambas as situações são passíveis de ocorrer, pois a prevalência estimada de FC indica um número muito maior de pacientes no Brasil.(3) Elbert et al.(21) compararam dados referentes à mortalidade relacionada à FC provenientes do American CFF Registry e do Multiple Cause of Death File (baseados em declarações de óbito de residentes nos EUA) no período de 2012 a 2014. Foi observada uma sobreposição muito boa entre os dois sistemas na faixa etária de 1 a 60 anos (87% dos registros). No que tange àqueles com mais de 75 anos de idade, foram encontrados menos de 5 óbitos relacionados à FC no CFF Registry e 42 no Multiple Cause Of Death File. Quadro semelhante foi observado naqueles com menos de 12 meses de idade.(21) É possível que algumas das inconsistências de nossos dados possam ser explicadas como propuseram Elbert et al.(21): em pacientes mais jovens, dificuldades de acesso a centros especializados em FC ou morte muito prematura; em pacientes mais velhos, imprecisões na descrição da causa da morte nas declarações de óbito.







As vantagens e limitações de estudos de mortalidade com metodologias baseadas em registros ou declarações de óbito foram discutidas por Quintana-Gallego et al.,(18) segundo os quais uma cobertura de quase 100% da população pode ser alcançada por meio de declarações de óbito. As estatísticas de mortalidade populacional sofrem de problemas de quantidade e qualidade. Em 2017, o Ministério da Saúde do Brasil estimou uma cobertura de 96,3% em todo o país, variando de 92,7% na região Norte a 100,0% na região Sul.(22) No tocante à qualidade, um estudo recente de vigilância sobre estatística com a metodologia de causas múltiplas de morte no Brasil revelou que a média bruta de causas por declaração de óbito aumentou de 2,81 para 3,02 (um aumento de 7,5%) no período de 2003 a 2015; a proporção de declarações de óbito com apenas uma causa de morte diminuiu de 20,32% para 13,75% e a proporção de declarações de óbito com causas mal definidas de morte como causa básica diminuiu de 12,95% para 5,59% (uma redução de 56,22%).(23) No entanto, existem problemas específicos no que tange à FC. Embora seja usado no Brasil o processamento automático de dados sobre mortalidade, a inclusão das causas da morte ainda é uma tarefa realizada por nosologistas treinados, que podem cometer um erro e inserir um código incorreto da CID-10. Corre-se o risco de que isso aconteça com a fibrose pulmonar (subcategoria J84.1 da CID-10, com quatro caracteres), que pode ser confundida com a FC ou vice-versa.(10) É mais provável que isso ocorra com pacientes mais velhos, porque geralmente se espera que a FC reduza a expectativa de vida. Além disso, como a FC é uma causa relativamente rara de morte, as tabelas de decisão para processamento automático podem não incluir as normas e disposições da CID a respeito da mortalidade e envolvendo todas as doenças e sua história natural. Finalmente, é de suma importância que os médicos declarem corretamente todas as causas de morte nas declarações de óbito.







O presente estudo mostrou um aumento significativo e contínuo das taxas de mortalidade relacionada à FC no Brasil nos últimos anos, com um aumento concomitante da mediana da idade de óbito. Acreditamos que esses achados resultem de um aumento do diagnóstico de FC no país e esperamos que essa tendência de aumento das taxas de mortalidade relacionada à FC diminua nos próximos anos, o que indicará melhor assistência à saúde dos pacientes.







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