ABSTRACT

Objective: To evaluate the impact of smoking on pulmonary tuberculosis (PTB) treatment outcomes and the two-month conversion rates for Mycobacterium tuberculosis sputum cultures among patients with culture-confirmed PTB in an area with a moderate incidence of tuberculosis in Brazil. Methods: This was a retrospective cohort study of PTB patients diagnosed and treated at the Thoracic Diseases Institute of the Federal University of Rio de Janeiro between 2004 and 2012. Results: Of the 298 patients diagnosed with PTB during the study period, 174 were included in the outcome analysis: 97 (55.7%) were never-smokers, 31 (17.8%) were former smokers, and 46 (26.5%) were current smokers. Smoking was associated with a delay in sputum culture conversion at the end of the second month of TB treatment (relative risk = 3.58 [95% CI: 1.3-9.86]; p = 0.01), as well as with poor treatment outcomes (relative risk = 6.29 [95% CI: 1.57-25.21]; p = 0.009). The association between smoking and a positive culture in the second month of treatment was statistically significant among the current smokers (p = 0.027). Conclusions: In our sample, the probability of a delay in sputum culture conversion was higher in current smokers than in never-smokers, as was the probability of a poor treatment outcome.

Keywords: Tuberculosis; Treatment outcome; Smoking.

RESUMO

Objetivo: Avaliar o impacto do tabagismo no desfecho do tratamento da tuberculose pulmonar (TBP) e na taxa de conversão da cultura de Mycobacterium tuberculosis no escarro ao final do segundo mês de tratamento em pacientes com TBP confirmada por cultura em um local com incidência de tuberculose moderada no Brasil. Métodos: Estudo de coorte retrospectivo envolvendo pacientes com TBP diagnosticados e tratados no Instituto de Doenças do Tórax da Universidade Federal do Rio de Janeiro entre 2004 e 2012. Resultados: De 298 pacientes com diagnóstico confirmado de TBP no período do estudo, 174 foram incluídos na análise dos desfechos: 97 nunca fumaram (55,7%), 31 eram ex-tabagistas (17,8%), e 46 eram tabagistas atuais (26,5%). O tabagismo foi associado ao atraso na conversão da cultura do final do segundo mês do tratamento (risco relativo = 3,58 [IC95%: 1,30-9,86]; p = 0,01), assim como ao desfecho de tratamento não favorável (risco relativo = 6,29 [IC95%: 1,57-25,21]; p = 0,009). A associação entre tabagismo e cultura positiva ao final do segundo mês de tratamento foi estatisticamente significante entre os tabagistas atuais (p = 0.027). Conclusões: Nesta amostra, os pacientes tabagistas atuais apresentaram uma maior probabilidade de atraso na conversão da cultura após dois meses de tratamento e de desfecho de tratamento não favorável do que aqueles que nunca fumaram.

Palavras-chave: Tuberculose; Resultado do tratamento: Hábito de fumar.

INTRODUÇÃO

Segundo a Organização Mundial de Saúde, 10,4 milhões de pessoas desenvolveram tuberculose e 1,4 milhão de indivíduos morreram de tuberculose em 2015.(1) Assim, visando mudar essa realidade, o principal objetivo da estratégia após 2015 tem sido erradicar a epidemia global de tuberculose até 2035, reduzindo o número de casos e de mortes em 90% e 95%, respectivamente. (2) Com esse propósito, a taxa de 90% de sucesso do tratamento persiste como objetivo primário.(2) No entanto, atrasos no diagnóstico da tuberculose pulmonar (TBP) e a grande proporção de pacientes que não completam o tratamento adequadamente permanecem como barreiras para o alcance desses objetivos.(3) Além disso, variáveis clínicas e comorbidades, como diabetes, infecção pelo HIV, abuso de álcool e extensão da doença na radiografia, podem também afetar a infectividade, o diagnóstico e o prognóstico desses pacientes.(4,5) Nesse contexto, o tabagismo tem sido associado não só a um risco duas vezes maior de ocorrência de tuberculose ativa como também a desfechos de tratamento não favoráveis.(6-8)

A epidemia do tabagismo permanece como uma das maiores ameaças na saúde pública mundial, com mais de 5 milhões de mortes anuais diretamente associadas com o uso do tabaco.(9) Em torno de 80% de mais de 1 bilhão de tabagistas do mundo todo moram em países de baixa a média renda, onde a TBP é sem controle e tem prevalência alta.(10) Em 2013, a prevalência estimada do tabagismo no Brasil entre os indivíduos com idade maior ou igual a 15 anos era de 16,1%.(11) Esse é um dado significativo, uma vez que o Brasil é um dos 20 países com os maiores números absolutos de casos de tuberculose e também é o país com o maior número de casos na América Latina (84.000 casos novos estimados em 2015, representando uma incidência estimada de 41/100.000 habitantes).(1) Complementarmente, dois estudos brasileiros demonstraram o atraso na conversão de cultura associado ao tabagismo em pacientes com TBP, embora o efeito no desfecho de tratamento não tenha sido analisado.(12,13) A conversão da cultura de Mycobacterium tuberculosis ao final do segundo mês de tratamento para TBP é um marcador importante de cura e de desfecho primário da maior parte (se não de todos) dos ensaios clínicos em TBP.(14,15) No entanto, o tabagismo, uma variável possível de confusão, não tem sido avaliado e considerado mesmo em recentes ensaios clínicos sobre novos regimes de tratamento de tuberculose.(16-18)

Recentemente, o consenso da American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Disease Society of America para o tratamento de TBP sugeriu que tabagistas que apresentassem cavitação na radiografia de tórax inicial ou cultura positiva no segundo mês poderiam ser considerados para a extensão de tratamento de tuberculose.(19) Essa sugestão é baseada em evidências científicas que têm demonstrado um risco alto de recidiva de TBP nesses pacientes.(20,21) A única comorbidade citada para ser considerada como razão para extensão do tratamento de TBP pelo Programa Nacional de Controle da Tuberculose no Brasil é a infecção pelo HIV.(22) Portanto, o objetivo do presente estudo foi avaliar o impacto do tabagismo na taxa de conversão da cultura de M. tuberculosis no escarro ao final do segundo mês de tratamento e no desfecho do tratamento de TBP entre pacientes com TBP confirmada por cultura em um local de incidência moderada de tuberculose no Brasil.

MÉTODOS

Estudo de coorte retrospectivo conduzido no Ambulatório de Tuberculose do Instituto de Doenças do Tórax (IDT) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), um centro de referência para o diagnóstico, tratamento e pesquisa clínica de tuberculose (antigo site 29 Hopkins-Brasil, do Consórcio de Ensaios Clínicos em Tuberculose do Center for Disease Control and Prevention) na cidade do Rio de Janeiro (RJ) envolvendo pacientes com diagnóstico confirmado de TBP entre 2004 e 2012. A taxa de incidência de tuberculose no Rio de Janeiro durante o período do estudo variou de 83,7/100.000 habitantes em 2004 a 69/100.000 habitantes em 2012.(23)

Coleta de dados, definições e seleção de sujeitos

Como rotina do Ambulatório de Tuberculose do IDT/UFRJ, foram registradas nos prontuários médicos dos pacientes informações sobre aspectos demográficos, cavitação na radiografia de tórax e comorbidades. Dentre as comorbidades, o diabetes mellitus (DM) foi avaliado através de exame laboratorial associado à história de diagnóstico ou de tratamento prévios. O status de tabagismo e seu consumo, assim como o uso de álcool (questionário Cut down, Annoyed, Guilty, and Eye-opener, conhecido pelo acrônimo CAGE), foram também avaliados. Além disso, a sorologia para HIV foi oferecida para todos os pacientes com tuberculose. Os sujeitos sintomáticos e/ou aqueles com radiografia de tórax alterada foram instruídos, na primeira visita, a fornecer duas amostras de escarro não supervisionado para pesquisa de BAAR por baciloscopia através da coloração de Ziehl-Neelsen e para a cultura para M. tuberculosis em meio Löwenstein-Jensen. Os sujeitos sintomáticos com radiografia de tórax alterada que eram incapazes de fornecer escarro espontaneamente foram submetidos à indução de escarro com solução salina hipertônica. A amostra de escarro (espontâneo ou induzido) foi obtida na admissão (momento basal) e oito semanas após o início do tratamento para nova baciloscopia e cultura. O teste de sensibilidade a antimicrobianos foi realizado com a amostra basal. O tratamento da tuberculose é administrado rotineiramente por supervisão direta a todos os pacientes no Ambulatório de Tuberculose do IDT/UFRJ, e os mesmos são acompanhados por 12 meses após o término do tratamento para tuberculose.

Os números dos prontuários médicos dos pacientes com diagnóstico de TBP admitidos no Ambulatório de Tuberculose do IDT/UFRJ com datas entre 1º de outubro de 2004 e 31 de dezembro de 2012 foram obtidos através do banco de dados do ambulatório. Um instrumento de coleta de dados foi especificamente criado para o presente estudo, que fora pré-testado e modificado durante um estudo piloto conduzido em março de 2012, com 15 prontuários (dados não mostrados). As seguintes informações foram obtidas através da revisão dos prontuários: resultados de baciloscopia e de cultura para M. tuberculosis; aspecto da radiografia de tórax; informações demográficas (sexo e idade); nível de escolaridade; consumo de álcool; status de HIV; e comorbidades (câncer, imunossupressão, doença hepática e insuficiência renal). O status do tabagismo foi categorizado como tabagistas (atuais ou ex-tabagistas) e não tabagistas, de acordo com o relato do próprio paciente. Tabagistas atuais foram os sujeitos que estavam fumando no momento do diagnóstico de TBP ou que cessaram o tabagismo até 12 meses antes do diagnóstico e que fumaram no mínimo 100 cigarros durante toda a sua vida.(24) Ex-tabagistas foram aqueles que cessaram o tabagismo há mais de 12 meses antes do diagnóstico de TBP. Sujeitos que relataram nunca ter fumado foram definidos como não tabagistas. O consumo de tabaco foi descrito em maços-ano. O diagnóstico de DM foi estabelecido se o sujeito apresentava história de DM e estava em uso de insulina e/ou hipoglicemiante oral ou se tivesse sido diagnosticado com DM durante o tratamento de TBP (por duas ou mais glicemias de jejum ≥ 126 mg/dl em dias diferentes ou nível de hemoglobina glicosilada sérica ≥ 6,5%). A conversão de cultura de escarro foi definida como uma cultura negativa ao final do segundo mês de tratamento. Os desfechos de tratamento foram categorizados como sucesso de tratamento (cura ou tratamento completo) e desfecho de tratamento não favorável (morte, abandono de tratamento ou falência de tratamento). A recidiva foi definida como o episódio recorrente de TBP confirmado por cultura positiva para M. tuberculosis em até 12 meses após o tratamento completo.(25) Sujeitos com cultura positiva para M. tuberculosis e idade ≥ 18 anos foram incluídos no estudo.

Para a análise de desfechos, os critérios de exclusão dos pacientes foram os seguintes: gravidez durante o tratamento; sorologia positiva para HIV; indisponibilidade de informações necessárias para a avaliação; pacientes cujo teste de sensibilidade a antimicrobianos mostrou cepas de M. tuberculosis resistentes a qualquer droga do esquema padrão; e pacientes que receberam tratamentos diferentes do esquema padrão: rifampicina e isoniazida por 6 meses, além de pirazinamida e etambutol durante os primeiros 2 meses, como recomendado pelo Programa Nacional de Controle da Tuberculose no Brasil.

Análise estatística

Os resultados foram analisados utilizando os programas IBM SPSS Statistics, versão 21.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, EUA) e Stata, versão 11.0 (StataCorp LP, College Station, TX, EUA). A variável exposição foi tabagismo, e a variável não exposição foi ausência de história de tabagismo. As variáveis de confusão consideradas em nosso modelo foram DM, cavitação na radiografia de tórax e abuso de álcool. As variáveis de desfecho avaliadas foram positividade da cultura por M. tuberculosis ao final do segundo mês de tratamento (sim ou não), desfecho de tratamento para TBP (não favorável ou sucesso no tratamento) e recidiva de TBP (sim ou não). Os riscos relativos (RR) e os intervalos de confiança de 95% foram calculados para cada desfecho. O teste do qui-quadrado e o teste exato de Fisher foram utilizados para a análise de variáveis dicotômicas com nível de significância determinado em 5%. O teste de Kruskal-Wallis para amostras independentes foi utilizado para analisar variáveis contínuas (idade), e a regressão logística foi aplicada na análise multivariada.

Ética

O Comitê de Ética do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro aprovou o presente estudo em 15 de março de 2012 (memorando no. 391/12; protocolo no. 137/11).

RESULTADOS

De 298 pacientes com diagnóstico de TBP registrados no banco de dados do ambulatório durante o período do estudo, 12 foram inelegíveis para inclusão (cultura negativa para M. tuberculosis). Além disso, 41 sujeitos foram excluídos devido à sorologia positiva para HIV (n = 8) ou resistência basal à rifampicina e/ou isoniazida e/ou pirazinamida e/ou etambutol (n = 33). Aqueles que não receberam o esquema padrão de tratamento porque estavam participando de um ensaio clínico que testava novos fármacos também foram excluídos (n = 71). Dos 174 pacientes restantes diagnosticados com TBP, 77 (44,3%) eram do grupo exposição (31 ex-tabagistas e 46 tabagistas atuais) e 97 (55,7%) eram do grupo controle (não exposição; Figura 1).
 



Os pacientes incluídos no estudo eram predominantemente homens, com mediana de idade de 35 anos (intervalo interquartil: 35-49 anos), e houve uma prevalência elevada de cavitação na radiografia de tórax no momento basal (Tabela 1). A prevalência de DM foi de 17% entre todos os sujeitos (30/174). Tabagistas atuais tiveram menor número de anos de escolaridade e apresentaram uma prevalência de DM mais baixa do que os não tabagistas. A prevalência de abuso de álcool foi maior entre aqueles com história de tabagismo (passada ou atual). Não houve uma diferença significativa em relação à presença de cavitação na radiografia de tórax basal entre não tabagistas, ex-tabagistas e tabagistas atuais.
 



Os resultados de cultura ao final do segundo mês de tratamento de TBP estavam disponíveis para 137 sujeitos, e a prevalência de cultura positiva naquele momento foi de 25,5% (35/137). O DM e o tabagismo foram significativamente associados a esse desfecho na análise univariada (RR = 2,59 [IC95%: 0,98-6,89]; p = 0,05; e RR = 2,87 [IC95%: 1,25-6,59]; p = 0,01, respectivamente). No entanto, no modelo multivariado, apenas o tabagismo permaneceu significativamente associado à cultura positiva ao final do segundo mês de tratamento (RR = 3,58 [IC95%: 1,30-9,86]; p = 0,01; Tabela 2). Assim, a probabilidade de cultura positiva ao final do segundo mês de tratamento foi maior entre os tabagistas atuais do que entre os não tabagistas (p = 0,02; Figura 2). Além disso, uma relação de dose-resposta foi identificada entre o consumo do tabaco e a ocorrência de cultura positiva ao final do segundo mês de tratamento. A proporção de consumo de tabaco foi similar entre ex-tabagistas e tabagistas atuais (p = 0,6).
 

 




Os desfechos de tratamento estavam disponíveis para 164 pacientes: 146 com sucesso de tratamento - cura, em 26; e tratamento completo, em 120 - e 18 com desfecho não favorável - falência, em 5; óbito, em 4; e abandono, em 9. Dessa forma, a taxa de sucesso de tratamento foi de 89%. Houve 1 caso de recidiva dentro de 1 ano após o término do tratamento. O tabagismo foi o único fator independente associado ao desfecho de tratamento não favorável (RR = 6,29 [IC95%: 1,57-25,21]; p = 0,009; Tabela 3). Tabagistas atuais apresentaram maior probabilidade de desfecho não favorável do que ex-tabagistas e não tabagistas (p = 0,04 e p = 0,002, respectivamente; Figura 3).
 

 




DISCUSSÃO

As características clínicas da amostra do presente estudo foram representativas do que é esperado para pacientes com TBP. A predominância masculina, a mediana de idade de 35 anos, poucos anos de escolaridade e abuso de álcool maior do que 20% da amostra são comparáveis ao que tem sido reportado previamente em outros estudos.(8,12,13) Notavelmente, a prevalência de DM foi maior entre os pacientes com TBP do que aquela encontrada na população em geral no Brasil em 2014 (17% vs. 7,6%).(26) Embora um estudo descritivo no Brasil tenha encontrado uma prevalência de DM de 8%, nossos achados foram similares aos de outros estudos descritos na China e na Índia (16,2% e 14%, respectivamente).(27-29) A prevalência de tabagismo entre pacientes com TBP (44,3%) também foi maior do que na população brasileira em geral (15%).(11) Da mesma forma, nossos dados foram compatíveis com a prevalência de tabagismo de 44% encontrada na África do Sul, outro país de renda média e número elevado de casos de tuberculose.(30) Houve uma alta prevalência de cavitação na radiografia de tórax basal, mas esse achado foi similar entre os grupos exposição e não exposição.

Em nosso estudo o abuso de álcool foi maior entre ex-tabagistas e tabagistas atuais do que entre os não tabagistas. Uma maior prevalência de abuso de álcool entre indivíduos com história de tabagismo (passada ou atual) do que entre aqueles não tabagistas também já foi descrita previamente.(8,21) Por essa ser uma variável de confusão para o desfecho do tratamento de TBP, é comum sua análise em conjunto com o tabagismo. Similarmente a outros estudos, a análise multivariada em nosso estudo demonstrou que o tabagismo (e não o abuso de álcool) foi a variável associada ao desfecho não favorável do tratamento da TBP.(21,31,32)

Na amostra do presente estudo, apenas o tabagismo foi associado independentemente com o atraso na conversão de cultura de M. tuberculosis ao final do segundo mês de tratamento. A associação entre o tabagismo e o atraso na conversão de cultura de M. tuberculosis entre pacientes com TBP foi também observada na China e na Espanha,(21,33) sugerindo que o tabagismo poderia ser avaliado em estudos futuros como uma variável preditora, afetando a conversão de cultura e a falência ao tratamento de TBP. Assim, isso também pode ser um aspecto importante a ser considerado em publicações futuras sobre o tratamento de tuberculose, uma vez que a taxa de conversão de cultura de M. tuberculosis é um dos preditores e dos desfechos mais empregados em ensaios clínicos em TBP.(14) Adicionalmente, Maciel et al. demonstraram que fumar mais de 20 cigarros por dia estava associado independentemente com o atraso na conversão de cultura ao final do segundo mês.(13) Da mesma maneira, nós também observamos uma relação de dose-resposta entre essas duas variáveis.

Alguns estudos demonstraram uma associação entre tabagismo e tratamento de TBP não favorável.(8,21,31) A associação do tabagismo com o abandono do tratamento já foi descrita como independente ao uso de álcool ou de drogas ilícitas.(34) Assim, essa associação pode estar relacionada ao aspecto psicossocial relacionado ao tabagismo, pela predominância no sexo masculino e em populações mais carentes, que são fatores associados à menor adesão ao tratamento. Chiang et al.(31) demonstraram que o consumo alto de tabaco (> 20 cigarros por dia) foi associado significativamente com a menor probabilidade de um desfecho positivo no tratamento ser atingido. O dano funcional visto nos macrófagos alveolares humanos de tabagistas após a infecção por M. tuberculosis poderia contribuir para o atraso na conversão de cultura e para o desfecho de tratamento não favorável observados.(35)

O tabagismo atual foi associado à cultura positiva ao final do segundo mês de tratamento e ao desfecho de tratamento não favorável na nossa amostra. O atraso na conversão de cultura é relevante quando o processo de transmissão de tuberculose é considerado e porque representa um fator de risco para a recidiva. (14,36) Como resultado, o presente estudo ratifica a sugestão do Consenso da American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Disease Society of America de que, entre tabagistas, a presença de cavitação na radiografia de tórax basal ou a cultura positiva ao final do segundo mês de tratamento poderiam resultar em extensão no tratamento para tuberculose.(19) Além disso, tabagistas atuais na nossa amostra foram definidos como sujeitos que estavam fumando no momento do diagnóstico de TBP ou que haviam parado de fumar até 12 meses antes do diagnóstico. Portanto, eles continuaram a fumar a despeito dos sintomas relacionados à TBP, o que poderia ser interpretado como dependência alta do tabaco e maior dificuldade para parar de fumar.

O presente estudo apresenta limitações. O status do tabagismo foi relatado pelo próprio paciente durante a entrevista clínica, não sendo avaliado por níveis de cotinina. Mesmo assim, uma publicação recente sugeriu que o relato do próprio paciente é uma forma precisa do status de tabagismo.(37) Além disso, a classificação de tabagismo atual entre os casos novos de TBP poderia considerar tabagismo no momento do início dos sintomas de TBP para evitar uma classificação errônea de tabagistas atuais como ex-tabagistas.(30) Assim, é possível que tenhamos classificado mais pacientes como tabagistas atuais do que como ex-tabagistas, uma vez que utilizamos o corte de 12 meses sem fumar para definirmos ex-tabagistas. Limitações adicionais do estudo foram a ausência de avaliação de glicemia para todos os pacientes com TBP devido a dificuldades operacionais e o tamanho de amostra limitado. No entanto, o presente estudo é ímpar por avaliar o impacto do tabagismo em uma amostra de pacientes com TBP e cultura positiva para M. tuberculosis no país com o maior número de casos de tuberculose da América Latina. Todos os pacientes foram tratados através de supervisão direta, com esquema padrão de tratamento e utilizando informações coletadas através de boas práticas clínicas.

Concluindo, o tabagismo foi associado independentemente ao atraso na conversão de cultura ao final do segundo mês de tratamento e ao desfecho de tratamento não favorável. Esses achados sugerem que o tabagismo atual em pacientes com TBP poderia ser considerado como uma variável adicional para a extensão do tratamento para TBP para 9 meses no Brasil. Estudos prospectivos com tamanho amostral maior são necessários para confirmar nossos achados.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem aos profissionais e pacientes do Ambulatório de Tuberculose do IDT da UFRJ.

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